Cancer Discov：这项新发现有望减少CAR-T疗法副作用
2017-10-16 佚名 药明康德
尽管癌症研究者们因最近诺华CAR-T疗法Kymriah获得FDA批准而感到兴奋，但是对于其副作用的担忧依然困扰着学界。在诺华的这一疗法以及其它类似疗法的临床试验中，一些患者发生了称为细胞因子释放综合征的危险的免疫反应，还有一部分患者发生神经毒性。这些副作用严重时可能危及生命。
尽管癌症研究者们因最近诺华CAR-T疗法Kymriah获得FDA批准而感到兴奋，但是对于其副作用的担忧依然困扰着学界。在诺华的这一疗法以及其它类似疗法的临床试验中，一些患者发生了称为细胞因子释放综合征的危险的免疫反应，还有一部分患者发生神经毒性。这些副作用严重时可能危及生命。
现在，Fred Hutchinson癌症研究中心（Fred Hutch）的科学家表示，他们发现了与细胞因子释放综合征和神经毒性相关的生物标志物，并且他们建立了算法来预测这些副作用的危险程度。他们的研究发表在近一期的《Cancer Discovery》杂志上。
为了发现副作用的生物标志物，该研究小组紧密跟踪了参与该中心开发的CAR-T试验的133例患者，该试验疗法目标是治疗慢性淋巴细胞性白血病，非霍奇金淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病。他们记录了症状发生时间和缓解路径，并进行了详细的病理检查和成像。大多数患者发生了细胞因子释放综合征，多数自动缓解，但有10名患者出现了严重症状
患有严重细胞因子释放或神经毒性的患者的一个特征是其血管内壁中的内皮细胞变得过度活化。这使研究团队得出结论，内皮激活生物标志物的检测可以帮助识别发生严重副作用风险最高的CAR-T治疗患者。
在这项由药明康德集团合作伙伴Juno Therapeutics提供经费的研究中，科学家们明确了预测严重细胞因子释放综合征的两个关键标准：发烧至少38.9摄氏度（102华氏度）和高水平的免疫相关细胞因子MCP-1。研究人员说，同时具有高水平的细胞因子IL-6的患者发生神经毒性的风险也增加。他们认为，大多数神经毒性病例发生前都伴有细胞因子释放综合征，尽管需要更多的研究来确定两者之间的联系。
这项新发表的工作延续了Fred Hutch研究人员在开发更安全的CAR-T方向上的探索。去年12月，在美国血液学会（ASH）会议上，他们公布了通过组合两种不同CAR-T细胞亚群进行的白血病治疗早期试验的阳性结果。通过为每个患者创建不同的细胞亚群，并使用生物标志物来预测细胞因子的释放和神经毒性 - 他们相信他们能够提高CAR-T的成功率，同时也减少副作用。
该研究所的其他科学家也正在开发全新的技术，以提高CAR-T治疗的安全性。例如，一个团队正在使用纳米颗粒从T细胞中去除一些特定的基因，这些基因通常会导致它们侵袭健康组织。这些纳米颗粒还能够用于增强靶向癌细胞的T细胞的产生，并且在癌症复发时保留攻击癌症的记忆。
细胞因子释放综合征可以用类固醇和免疫调节药物治疗，但是目前还不确定是否可以在CAR-T治疗患者中同时使用这些药物。 Fred Hutch的研究人员希望他们的最新研究能对发展治疗策略有指导意义，并能用于临床试验。
原始出处：
Gust J, Hay KA, Hanafi LA，et al.Endothelial Activation and Blood-Brain Barrier Disruption in Neurotoxicity after Adoptive Immunotherapy with CD19 CAR-T Cells.Cancer Discov. 2017 Oct 12. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0698.
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