Cell：新研究支持卫生假说，婴儿肠道微生物组影响自身免疫疾病

在过去几十年，健康医疗界已观察到一个有趣的现象：与免疫系统相关的疾病---1型糖尿病、过敏症和其他自身免疫疾病等等---在繁荣的现代经济体中比较普遍，而在发展中世界并不那么明显。一种解释这种奇特的健康现象的流行理论是“卫生假说（hygiene hypothesis）”。这一理论基于一个前提：在生命早期接触病原体实际上有利于人免疫系统的训练和发育，而令人讽刺地，“西方化的”国家中的良好卫生条件破坏了我们的自然免疫力（natural immunity, 也译作先天免疫性）。

美国布罗德研究所医学教授Ramnik Xavier实验室博士后研究员Aleksandar Kostic说，“如果从地理上眺望一下世界，对自身免疫疾病和过敏症发病率比较高的地方（主要是西方世界---美国和欧洲等）和对腹泻病和细菌感染发生率比较高的地方分别绘图，然后将它们重叠在一起，就会观察到重叠的地方很少。这提示着接触细菌和其他微生物可能在免疫系统中发挥着关键性作用，而且我们可能能够通过研究人微生物组来理解这种作用是什么。”

在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、芬兰赫尔辛基大学和阿尔托大学、诺华生物医学研究所和世界其他机构的研究人员（作为DIABIMMUNE研究团体的一部分）研究了来自三个不同国家的婴儿肠道微生物组，发现支持这种卫生假说的证据，而且指出细菌菌种之间的相互作用可能至少部分上能够解释在西方社会发现的免疫疾病增加。相关研究结果发表在2016年5月5日那期Cell期刊上，论文标题为“Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans”。论文通信作者为Ramnik Xavier。论文共同第一作者是Tommi Vatanen、Aleksandar Kostic和Eva d’Hennezel。

“活生生的实验室”

芬兰与俄罗斯卡累利阿共和国的边界分隔开两个显著不同的经济体：“西方化的”芬兰与更加传统的以农业为主的俄罗斯卡累利阿共和国的国民生产总值相差7倍。位于芬兰海湾的爱沙尼亚自从前苏联解体二十年来经济快速增长，生活水平增加。

DIABIMMUNE研究团体观察到这三个国家在遗传、气候和人口组成上较为一致，但是经济结构和生活水平存在较大的差别。几年来，这个团体每月在这三个国家收集婴儿粪便样品，进行实验室测试以便鉴定和定量检测组成这些婴儿肠道微生物组的细菌。此外，这个团体也针对母乳喂养、饮食、过敏症、感染和家族史等话题开展问卷调查。他们评价了从200多名年龄从1个月到3岁的婴儿收集到的所有数据，以便观察疾病发生率与肠道微生物组之间是否可能存在关联。

通过描述这些粪便样品中的微生物组，研究人员发现芬兰、爱沙尼亚和俄罗斯卡累利阿共和国婴儿的肠道微生物组存在显著差别：芬兰和爱沙尼亚婴儿的肠道微生物组以拟杆菌（Bacteroides）为主，而俄罗斯卡累利阿共和国婴儿在生命早期含有更多的双歧杆菌，而且在三年时间内，他们的肠道微生物组整体上发生较大的变化。

Vatanen说，“我们只能猜测细菌群体上的这种差异为何存在；我们需要证实这种细菌群体差异可能产生什么影响。”为了做到这一点，研究人员对他们发现的细菌菌种的基因进行比较和对比。

Vatanen说，“这导致我们发现脂多糖。”

对脂多糖的认识

脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）是嵌入在某些细菌类型的外膜中的大分子，而且已知在动物体内触发免疫反应。事实上，众所周知，LPS能够触发免疫系统，比如在实验室实验中，来自大肠杆菌的LPS经常被用来激活免疫细胞。但是，经证实，并不是所有的LPS都是一样的。

当研究人员研究俄罗斯卡累利阿共和国婴儿肠道微生物组中的LPS时，他们观察到一种熟悉的模式：大肠杆菌LPS打头阵，很可能是执行它的常规作用：触发免疫反应。然而，当研究人员研究芬兰和爱沙尼亚婴儿肠道微生物组中的LPS时，他们发现来自拟杆菌的LPS称雄。更重要的是，他们发现在拟杆菌中发现的特定LPS并不能激活免疫系统，而且甚至抑制来自大肠杆菌和其他细菌的免疫激活性LPS（即激活免疫系统的LPS）。

Vatanen解释道，“我们认为生活在这三个国家婴儿肠道中的大肠杆菌可能是在生命早期负责训练宿主免疫系统的细菌之一。但是，我们发现如果将拟杆菌和大肠杆菌混合在一起，这实际上能够抑制大肠杆菌的免疫激活性质。我们猜测这可能对免疫系统发育产生影响。”

Kostic补充道，“在芬兰和爱沙尼亚婴儿体内，拟杆菌占主导地位，因而它们的肠道微生物组在免疫学上是非常不活跃的。我们认为在以后，这让他们更容易遭受强烈的炎症刺激。”

研究人员猜测在俄罗斯卡累利阿共和国婴儿中观察到的大肠杆菌LPS免疫激活（在人肠道中发现的一种常见的细菌，不要与已知导致食物中毒的毒性更大的菌株混淆在一起）反映了在人类进化过程中人类与微生物菌群之间形成的一种关系。相反，拟杆菌的大量存在和优势地位是一种近期出现的现象，一定程度上与改善的卫生条件和生活水平相关联。

Xavier说，针对LPS的发现有助于解释经济差异带来的生活方式不同可能导致免疫相关疾病上升，正如卫生假说所提示的那样。

Xavier说，“我们的研究突出表明肠道微生物组在免疫训练中发挥着重要作用，而且当免疫训练出问题时，个人很容易患上自身免疫疾病。”他注意到，通过强调关于健康的免疫系统发育与接触病原体---不论是通过皮肤接触到不干净的表面，还是由于邻近宠物或农场动物通过空气吸入---之间的关系的重要原则，这些发现可能进一步反映人类如何与他们的环境相互作用。

研究人员说，他们接下来想要研究拟杆菌如何和为何在这些西方化的国家婴儿肠道中占据主导地位。他们也计划将他们的研究扩大到其他的地理区域，并且希望揭示有助解释肠道微生物组与免疫相关疾病之间关联性的其他机制。

原始出处：

Tommi Vatanen22, Aleksandar D. et al,Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans,cell,2016