Cell Res| 双基因突变的协同叠加效应是导致女性苗勒管发育不良的重要原因
2019-11-03 佚名 BioArt
女性苗勒管发育不良是子宫、宫颈、引道等女性生殖系统发育畸形或缺陷的统称，常合并泌尿系统发育异常，是一种复杂的先天性疾病。华克勤指出，临床上，女性苗勒管发育不良患者表现为严重程度不一的生殖系统形态结构异常，无子宫无阴道、单角子宫、残角子宫、宫颈阴道闭锁等等都属于女性苗勒管发育不良。该疾病听起来陌生，事实上并非罕见。其中，仅阴道发育异常，临床上有文献报道的发生率就占出生女孩数高达1/4500。女性苗勒
女性苗勒管发育不良是子宫、宫颈、引道等女性生殖系统发育畸形或缺陷的统称，常合并泌尿系统发育异常，是一种复杂的先天性疾病。华克勤指出，临床上，女性苗勒管发育不良患者表现为严重程度不一的生殖系统形态结构异常，无子宫无阴道、单角子宫、残角子宫、宫颈阴道闭锁等等都属于女性苗勒管发育不良。该疾病听起来陌生，事实上并非罕见。其中，仅阴道发育异常，临床上有文献报道的发生率就占出生女孩数高达1/4500。女性苗勒管发育异常严重影响了青少年女性的身心健康和发育成长，并且对该人群长期的健康与生活带来系列问题。
尽管很多女性经过治疗取得了满意的疗效，但疾病带来的身心创伤在很大程度上往往弥久难愈。既然女性苗勒管发育异常是一项先天性的疾病，那么能否将防控的关口前移，从源头入手杜绝苗勒管发育不良的可能呢？
近日，复旦大学附属妇产科医院华克勤教授团队联手附属妇产科医院张锋教授团队、中科院上海生化与细胞研究所李劲松教授团队，在Cell Research上发表了文章“Joint utilization of genetic analysis and semi-cloning technology reveals a digenic etiology of Müllerian anomalies”，提出并证明了“GEN1+WNT9B”双基因突变的协同叠加效应是导致女性苗勒管发育不良的重要原因。
本次研究基于华克勤团队收集的125例苗勒管发育不良的患者血液样本并展开进一步的表型分型。张锋团队利用实时定量PCR技术（qPCR）、全基因组杂交芯片进行了样本分析，发现9例携带有罕见的基因组拷贝数变异（copy number variants， CNVs）。
据张锋介绍，在家系遗传分析中，其团队发现部分患者的母亲携带相应的CNV。这些结果提示单一的遗传变异不足以导致苗勒管发育不良。研究人员进一步利用全外显子测序技术对上述9例CNV携带者进行了全外显子测序，发现其中1例GEN1/2p24.2缺失患者还携带有WNT9B基因突变、1例TBX6/16p11.2缺失患者还携带有GATA3基因突变。由此推测“GEN1+WNT9B”、“TBX6+GATA3” 2个突变组合可能是导致人类女性苗勒管发育不良的致病原因。
为了更科学、有利的验证女性苗勒管发育不良的双基因致病性，李劲松课题组利用半克隆技术结合CRISPR-Cas9基因编辑技术构建了模拟人类疾病的多基因突变小鼠模型。值得一提的是，该团队此次是世界首次应用半克隆技术和CRISPR-Cas9基因编辑技术针对MA开展实验研究。
研究中，团队利用半克隆技术、CRISPR-Cas9基因编辑技术快速构建了“Gen1+Wnt9b”、“Tbx6+Gata3”双突变小鼠模型。通过分析发现，“Gen1+Wnt9b”突变组合可以导致小鼠苗勒管发育不良。在MA家系和小鼠模型中，GEN1或WNT9B单基因突变都不足以致病，但是两个基因突变的叠加则具有致病性。该实验模型结果证明了“GEN1+WNT9B”双基因突变组合是导致MA的致病原因之一。
该研究成果为遗传咨询和筛查提供了重要的理论指导。据悉，未来团队将搜寻更多的致病性基因突变组合，为将来生殖道畸形患者接受辅助生殖技术，提供精准的胚胎移植前基因诊断和指导，为该项遗传病的生殖阻断提供更多科学证据，从基因层面指导优生优育。
原始出处：
Wang L1,2,3,4, Zhang Y1,3, Fu X1, Dong S1,3, et al.Joint utilization of genetic analysis and semi-cloning technology reveals a digenic etiology of Müllerian anomalies.Cell Res. 2019 Oct 18. doi: 10.1038/s41422-019-0243-7. [Epub ahead of print]
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