“万能细胞”研究成果汇总
2017-02-15 MedSci MedSci原创
干细胞（stem cells,SC）被称为“万能细胞”，是一类具有自我复制能力（self-renewing）的多潜能细胞，干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能。跟APSC多能细胞一样，是一类具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，它也是维持生命不息的最基本动力，多功能活化细胞抗衰老就是通过利用由自体采集的组织细胞，经实验室分离、培养后，将增殖的干细胞注入回
干细胞（stem cells,SC）被称为“万能细胞”，是一类具有自我复制能力（self-renewing）的多潜能细胞，干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能。
跟APSC多能细胞一样，是一类具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，它也是维持生命不息的最基本动力，多功能活化细胞抗衰老就是通过利用由自体采集的组织细胞，经实验室分离、培养后，将增殖的干细胞注入回人体内，通过多功能活化细胞自我靶向性功能准确到达相应的受损器官和组织，以达到修复衰老、病变的细胞，重建功能正常细胞和组织的目的。
本文梅斯医学小编问您盘点1月份以来干细胞研究重大进展，与大家分享。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评价高剂量免疫抑制治疗（HDIT）和自体造血干细胞移植（HCT）的安全性、疗效和多发性硬化症（MS）疾病稳定时间。
对多发性硬化患者进行高剂量免疫抑制治疗和自体移植（HALT-MS）是一个在接受HDIT/HCT治疗的复发-缓解型（RR）多发性硬化患者中进行的II期临床试验，这些参与者在接受多发性硬化疾病改良治疗中经历了残疾进展的疾病复发（扩展的残疾状态量表[EDSS]3.0–5.5）。该研究的主要终点为无事件生存率（EFS），其被定义为没有死亡或下列任何一项疾病活动的生存：残疾进展、复发或MRI新发病灶。参与者在移植后5年进行评估，研究人员采用国家癌症研究所常见的不良事件（AE）的术语标准来报告其毒性。
25名受试者进行了移植评估，并且有24名受试者进行了HDIT/HCT治疗。中位随访时间为62个月（变化范围为12-72个月）。EFS为69.2个月（90%可信区间为50.2–82.1）。无进展生存率、临床无复发生存率和MRI无活动性生存率分别为91.3%（90%可信区间为74.7%-97.2%）、86.9%（90%可信区间为69.5%-94.7%）和86.3%（90%可信区间为68.1%-94.5%）。由于HDIT/HCT的AE与预期毒性一致，并且记录的晚期神经不良反应记录也并无明显差异。在那些幸存下来并完成研究的参与者中，神经功能障碍改善很明显，其EDSS评分的中位变化为−0.5（间距范围为−1.5到0；P=0.001）。
由此可见，未进行维持治疗的HDIT/HCT在5年内可以有效地诱导活性RR多发性硬化患者的长期持续缓解。
近期，一项发表在权威杂志NEJM上的研究对1514名MDS患者在移植前获得的样本进行了靶向突变分析，这些患者在2005年至2014年期间登记在国际血液和骨髓移植研究中心。
此项研究评估了突变与移植结局的关联，包括总生存期、复发、和非复发死亡。
研究结果显示：在调整显着临床变量后，TP53突变存在于19％的患者中，并且与不存在TP53突变相比具有更短的存活期和更短的复发时间（两种比较的P <0.001）。
在没有TP53突变的40岁或以上的患者中，由于高复发风险，RAS途径突变的存在与较之不存在RAS途径突变的存活更短（P = 0.004）；由于非复发的高死亡风险，JAK2突变的存在与缺少JAK2突变相比具有存活的更短（P = 0.001）。 TP53突变的不良预后效应在接受降低强度的治疗方案和接受骨髓抑制预处理治疗方案的患者中是相似的。
相比之下，与不存在RAS途径突变相比，RAS途径突变对复发风险的不利影响仅在降低强度条件下才明显（P <0.001）。
在年轻成年人中，4％的患者在Shwachman-Diamond综合征相关的SBDS基因中具有复合杂合突变，同时具有TP53突变和不良预后。
p53调节剂PPM1D中的突变在治疗相关的MDS的患者中比在那些具有原发性MDS的患者中更常见（15％对3％，P <0.001）。
此项研究得出结论：基因分析显示，接受同种异体造血干细胞移植的MDS患者的分子亚组可能有助于预后分层和选择预处理方案。
2月1日，北卡罗来纳大学教堂山分校的Shawn Hingtgen教授将他们的研究成果作为封面文章发表在了《科学 转化医学》杂志上。他们利用细胞重编程技术，将人的皮肤细胞转分化为诱导性神经干细胞（iNSCs），利用它携带药物，这种治疗方法让胶质母细胞瘤小鼠脑内的肿瘤缩小到原来的2-5%，显著延长了小鼠的生存时间！
对于这一系列的研究成果，来自维克森林再生医学研究所的癌症生物学家Frank Marini对《科学》杂志表示，尽管他没有参与这项研究，但是他认为这是一个“伟大的开始”，因为治疗开始很快，效率也相对较高。同时Marini指出，后续还需要研究人员对干细胞究竟能延伸多远进行严格的测试。Hingtgen教授也表示，他们计划在一到两年内进入临床实验，使用患者自身的皮肤细胞，尽量避免免疫排斥问题，以及对干细胞注射量的有效性和安全性进行评估。
这是首次，研究人员将人类的干细胞与脑癌治疗联系到一起，Hingtgen教授认为，“我们在将它变为真正的治疗方法的路上已经迈近了一大步，这会为脑癌的治疗带来不小的改变。”
近日，一项刊登于国际杂志Stem Cell Reports上的研究报告中，来自波士顿大学医学院的研究人员通过研究，成功利用遗传修饰化的胚胎干细胞再生出了甲状腺细胞，同时研究人员也首次利用基于人类干细胞的相似步骤来更好地模拟甲状腺疾病来更好地理解甲状腺疾病的发病原因，并未开发新型疗法提供一定思路。
在美国，甲状腺疾病影响着大约10%的人群健康，甲状腺疾病包括格雷夫斯氏病和桥本病，其会导致甲亢或甲状腺功能减退、甲状腺结节、甲状腺肿或癌症发生。
研究人员对实验室中培养的小鼠胚胎干细胞进行工程化操作使其能够表达一种特殊基因：Nkx2-1，该基因对于甲状腺发育非常重要，随后当研究人员短暂开启/关闭Nkx2-1基因时，他们通过多个步骤来指导胚胎干细胞，结果发现，在一个非常狭窄的时间范围内，开启Nkx2-1的表达就能够将大部分胚胎干细胞转化成为甲状腺细胞。
Laertis Ikonomou博士指出，这种新方法能够帮助我们大量产生靶向细胞类型：甲状腺细胞，但同时该技术还能够用于其它临床相关细胞类型的研究，比如肺部细胞、产生胰岛素的细胞以及肝脏细胞等；研究人员希望本文研究能够帮助开发治疗性或基于干细胞的工程化技术来改善甲状腺及其它疾病患者的生活质量和健康状况。
近期，一项发表在Stem cells杂志上的研究使用白细胞介素-1β（IL-1β）预处理人脐带源性MSC，并评估其在盲肠结扎和穿刺（CLP）诱导的败血症模型中的治疗效果。
研究者们发现，与对照MSC相比，全身施用IL-1β预处理的MSC（βMSC）更有效地改善了鼠脓毒症的症状，并提高了存活率。此外，βMSCs可以通过旁分泌活性更有效地诱导巨噬细胞向抗炎M2表型的转化。
此外，在体外和体内研究证明βMSC衍生的外泌体有助于增强βMSCs的免疫调节特性。
重要的是，研究者们发现miR-146a，一种众所周知的抗炎miRNA，被IL-1β刺激强烈上调，并选择性地包装到外来体中。这个外来体miR-146a转移到巨噬细胞，导致M2极化，并最终导致脓毒症小鼠的生存期增加。相比之下，通过转染miR-146a抑制剂抑制miR-146a部分抵消了βMSC衍生的外来体的免疫调节特性。
总之，IL-1β预处理通过外来体介导的miR-146a转移部分有效地增强了MSC的免疫调节特性。此项研究得出结论：IL-1β预处理可以为MSC在炎性疾病中发挥更好的治疗应用提供了一种新的方式。
为了测试动物的视力是否恢复，研究人员将小鼠放入有两个房间的笼子里。其中一个房间的地板在某个时间点随机放电。在每次电击之前，研究人员会亮警告灯。为了避免被电击，小鼠必须看到灯亮并移到相邻的隔壁房间。
测试结果超过预期，该研究使得近一半终末期视网膜变性的小鼠恢复了视力。如此卓越的成功是由于研究人员对细胞加以选择的结果。之前的研究中使用的是视网膜细胞，而在这项研究中使用的是差分视网膜组织。Takahashi 解释说：
“三维结构的光感受器能够发育成更成熟、更具组织性的形态结构，因此就能够更好地对光反应。从我们的数据可以看出，移植后的视网膜在 1 个月后使得小鼠对光有反应，但由于人类视网膜需要较长时间才能成熟，可能需要在移植 5-6 个月后，其视网膜才开始对光有所反应。”
Takahashi 和他的同事们目前正在扩展他们的研究使这项成果更适用于患者。他们已经开始研究人类 iPSC 源性视网膜组织是否可以恢复终末期视网膜变性动物的视觉功能。
仍有许多工作要做，Takahashi 很清楚：“这仍然是一个发展阶段的治疗，我们不能指望一下子就恢复实用视觉。我们将从能够看到一个亮的或大的数字的最初阶段开始，但希望在未来能够做到真正恢复所有视觉功能。”
近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的研究人员通过联合研究开发出了一种新方法，该方法能够对小鼠胚胎干细胞进行重编程使其能够表现出颇似受精卵一样的发育特性。研究者指出，这些全能样的干细胞不仅能够产生发育胚胎中所有的细胞类型，还能够产生一些特殊类型的细胞，这些细胞能够促进胚胎和母体之间的营养交换。
这项研究或将帮助研究人员理解早期胚胎发育过程中的分子决策，同时也将扩展干细胞所产生的组织类型的“目录”，对于后期再生医学研究以及基于干细胞疗法的开发也至关重要。一个受精卵拥有完全的发育潜能，其能够产生所需的所有细胞类型，包括发育中的胚胎以及额外的胚胎组织，胎盘哺乳动物、胚外组织比如胎盘以及卵黄囊的特性对于胎儿和母亲之间进行营养和废物交换非常重要。
相比较而言，很多胚胎干细胞和诱导多能干细胞往往会因发育潜能而更受限制，其能够形成胚胎细胞类型，但却并不能形成胚外组织；受精卵能够产生胚胎和胚外组织的能力被认为其具有一种“全能性”，这是在胚胎发育早期阶段中唯一能够看见的最终干细胞状态。研究者Lin He教授指出，对胚胎发育的研究更大程度得益于胚胎干细胞的培养系统以及对诱导多能干细胞的研究，这些实验系统能够帮助科学家深入剖析胚胎发育过程中负责特殊细胞命运决策的关键分子途径，但当精子和卵子结合形成受精卵后，受精卵所具有的特殊发育潜能往往很难被研究，这往往是因为缺少研究材料以及细胞培养实验系统。
近日，刊登在国际杂志Nature Biomedical Engineering上的一项研究报告中，来自美国宾夕法尼亚州立大学的研究人员通过研究利用干细胞成功再生出了人类心脏的心外膜细胞；研究者表示，早在2012年，我们就发现如果能够利用化学物质处理人类干细胞，使其连续激活干细胞并且抑制Wnt信号通路，就会促进干细胞转变成为心肌细胞，心肌作为心脏三层
这项研究或许能够帮助研究人员对机体整个心脏壁进行再生，通过形态学的评估和功能性的分析，研究者发现，制造出的心外膜细胞同人类机体中和实验室生长的心外膜细胞非常相似。那么最为关键的一点就是如何将心脏祖细胞转变成为心脏的心内膜细胞（心脏内层细胞），目前研究人员正在努力对该问题进行攻克。
研究者制造心外膜细胞的方法或许能够被用于多种临床应用中来治疗患心脏病的患者，据美国CDC数据显示，在美国每隔43秒就会有人心脏病发作。心脏病的发作取决于血管的堵塞，这种堵塞能够阻断营养物质和氧气到达心肌，最终引发心肌细胞死亡，而且这些心肌细胞并不能够再生，这样一来就会对心脏造成永久性的损伤，并引发其它一系列问题，而本文中研究人员所开发的心外膜细胞或许就能移植到心脏发作患者机体中来修复其心脏的损伤。
本文研究中，研究者通过对人类干细胞进行工程化操作使其成为报道细胞，这就意味着仅当这些细胞表达荧光蛋白时才会转变成为心外膜细胞；研究人员利用不同的细胞信号分子来处理细胞，结果发现，当利用Wnt信号激活子处理细胞时，这些细胞就会发荧光。除了能够产生心外膜细胞外，当研究人员利用转化生长因子β抑制剂处理细胞时，就能够保持这些细胞在实验室中进行增殖。
研究者Lian说道，50天后，这些细胞并不会表现出任何增殖速率下降的迹象，然而当缺失转化生长因子β抑制剂时，对照细胞的增殖就会在第十天后开始趋于平稳状态。后期研究者还将继续对如何再生心内膜细胞进行深入研究；目前研究者正在对心脏内层组织进行研究，这或许能够帮助构建出整个心脏内层结构，或将被用于组织工程化的心脏疗法中。
美国科学家在 Nature 上的新研究，成功利用人类多能干细胞在培养皿中培育出能产生胃酸和消化酶的胃底类器官。这一胃类器官是研究胃部基底的发育、胃生理学和病理学分子基础的强有力模型，并且还将为药物的开发提供新平台。
1月4日在线发表了 Cincinnati 儿童医院医疗中心的最新研究， James M. Wells 领导的研究团队在实验室的胃体/基底区域培育出了基底型胃组织。继两年前 Nature 报道在实验室中成功利用人类干细胞培育出微型胃（胃窦部）后，这一研究团队今年再次在 Nature 上发文，成功培育出胃底组织。这一发现意味着研究人员可以通过培育人类胃窦和胃底的胃微型器官，来进行疾病研究，并模拟新的治疗方法，并以前所未有的方式了解人类胃的发育和健康。
尽管胃病在全球流行，但目前没有适当的模型来研究人胃的基底上皮。研究人员首先通过确定胚胎发育中的关键事件，将人类多能干细胞（hPSCs）分化为含有基底上皮的胃类器官。通过对小鼠进行研究，发现在小鼠胚胎中 Wnt / β-catenin 信号转导的破坏将导致基底向窦性上皮的转化，并且hPSC来源的肠祖细胞中的 β-catenin 激活会促进人类胃底类器官（hFGOs）的发育。
在一项新的研究中，来自美国普渡大学、西北大学和印第安纳大学的研究人员发现一种代谢特征对启动肿瘤形成的“癌干细胞”的正常运转是至关重要的。他们也证实如何干扰卵巢癌中的这种代谢机制，从而抑制肿瘤生长。相关研究结果于2016年12月29日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Lipid Desaturation Is a Metabolic Marker and Therapeutic Target of Ovarian Cancer Stem Cells”。
论文共同通信作者、普渡大学韦尔登生物医学工程学院Ji-Xin Cheng教授说，“这些癌干细胞抵抗常规的疗法，而且导致化疗之后的肿瘤复发和远距离肿瘤转移产生。理解它们的独特特征和弱点将能够开发出靶向疗法，从而实现克服肿瘤复发和转移的终极目标。”
在此之前，缺乏灵敏的单细胞分析工具限制了对癌干细胞代谢活性的描述。用于这项研究中的成像方法是由Cheng团队开发的，允许科学家们检测单个细胞中的代谢特征。鉴于癌干细胞是癌细胞群体中的极小一部分，因此在检测隐藏的代谢特征时，单细胞灵敏度是非常重要的。
这种新的成像方法采用了两种技术：对单个活细胞进行高光谱受激拉曼散射成像（hyperspectral stimulated Raman scattering imaging）和对提取出的脂质进行质谱分析。
Cheng说，“我们在这项研究中报道相比于非癌干细胞，卵巢癌干细胞中的不饱和脂质水平显著增加。常规方法并不能够开展单细胞分析。如果这种特征存在于一个非常小的区域，那么它不容易被常规生化测试方法检测到。利用受激拉曼显微分析法，我们能够更好地通过这种代谢特征精确地找到这些细胞。”
这种脂质不饱和性特征是在实验室培养的卵巢癌干细胞和来自卵巢癌病人的细胞中鉴定出来的。更高的脂质不饱和性水平也在利用癌干细胞培养出的模拟病人体内肿瘤组织的三维“球状体（spheroid）”中检测到。研究人员利用一种化学物抑制脂肪酸去饱和酶的活性，降低这些细胞的“干性（stemness）”，使得它们变得不那么致命性。Cheng说，抑制脂肪酸去饱和酶的活性有效地清除癌干细胞，阻止实验室培养物中的球状体形成和阻断实验室小鼠体内的肿瘤起始能力。
Li说，“我们并不直接地阻断这种信号通路，我们阻断脂肪酸代谢以至于这些不饱和脂质水平下降，这实际上抑制这些癌干细胞的功能。”
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