Blood：氢-氘交换质谱法研究FVIII驱动的FIXa的构象变化
2020-08-01 QQY 网络
酶激活因子IX(FIXa)与其辅因子活化的VIII因子(FVIIIa)的组装是凝血级联反应中的关键事件。FIXa或FVIIIa的缺失或功能异常都会严重影响止血，并导致血友病。FIXa是一种效率极低的酶
酶激活因子IX(FIXa)与其辅因子活化的VIII因子(FVIIIa)的组装是凝血级联反应中的关键事件。FIXa或FVIIIa的缺失或功能异常都会严重影响止血，并导致血友病。FIXa是一种效率极低的酶，需要FVIIa才能发挥止血作用，但迄今为止，其机制仍不明确。
在近日发表在《血液》杂志的“Factor VIII-driven changes in activated Factor IX explored by Hydrogen-Deuterium eXchange Mass Spectrometry”研究中，Freato等使用氢氘交换质谱(HDX-MS)来研究FIXa在磷脂存在的情况下如何响应与FVIIIa的组装。
该研究揭示了一种复杂的变化模式，该变化与活性位点定向抑制剂占领底物结合位点时发生的变化部分重叠。在辅因子和底物共同驱动的变化中，HDX-MS强调了几个与相关凝血酶的变构网络有关的表面环。对FVIIIa特异性改变的检查表明，FIXa-FVIIIa组装涉及三个螺旋。这些都是基本界面（也被称为Exosite II）的一部分。
对这些基础残基突变的功能研究明确该界面是一个扩展的FVIIIa交互补丁。HDX-MS还应用于与重度血友病B相关的重组FIXa突变体，这表明单氨基酸替代也可以沉默FVIIIa驱动的变构变化的扩展网络。
总而言之，HDX-MS或可以可视化疾病相关突变对止血系统酶-辅因子复合体的功能影响。
原始出处：
Nadia Freato，et al.Factor VIII-driven changes in activated Factor IX explored by Hydrogen-Deuterium eXchange Mass Spectrometry. Blood. July 17，2020.
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