盘点：NEJM 9月重要原始研究第二期汇总

【1】氯苯唑酸治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的疗效

DOI: 10.1056/NEJMoa1805689

转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病是由运甲状腺素中淀粉样蛋白原纤维沉积在心肌中所引起。当野生型或变异的转甲状腺素蛋白变得不稳定并错误折叠时发生沉积。氯苯唑酸可与转甲状腺素蛋白结合，阻止四聚体解离和淀粉样蛋白形成。最近一项多中心、国际、双盲、安慰剂对照的3期临床试验中，研究人员以2：1：2的比例随机分配441例转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病患者，分别接受80 mg的氯苯唑酸，20 mg的氯苯唑酸或安慰剂治疗30个月。在初步分析中，264名接受氯苯唑酸治疗的患者的全因死亡率和心血管相关住院率低于177名接受安慰剂治疗的患者。与安慰剂相比，氯苯唑酸组全因死亡率和心血管相关的住院治疗发生率较低。在第30个月，氯苯唑酸也与较低的6分钟步行测试的距离下降率和较低的KCCQ-OS评分下降率相关。两组的不良事件发生率和类型相似。由此可见，在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病患者中，与安慰剂相比，氯苯唑酸可降低全因死亡率和心血管相关住院率，并且减缓了功能性能力和生活质量的下降速度。

【2】芬戈莫德与干扰素β-1a对儿童多发性硬化症的疗效比较

DOI: 10.1056/NEJMoa1800149

在随机试验中尚未充分评估18岁以下多发性硬化症患者的治疗。最近，新的一项研究比较了芬戈莫德和干扰素β-1a在这类人群中的疗效。研究人员随机分配10至17岁患有复发性多发性硬化症的患者，其比例为1：1，分别接受口服芬戈莫德，剂量为每天0.5毫克（体重≤40kg的受试者为每天0.25毫克）或肌肉注射干扰素β-1a，剂量为30μg/周，最长2年。在总共215名患者中，107名被分配至芬戈莫德组，108名被分配到干扰素β-1a组。患者的平均年龄为15.3岁。结果表明，在患有复发性多发性硬化症的儿科患者中，与干扰素β-1a治疗相比，芬戈莫德治疗后复发率较低，并且在2年内与MRI上病灶累积较少，但与较高的严重不良事件发生率相关。需要更长时间的研究来确定芬戈莫德在儿科多发性硬化症中的疗效耐久性和安全性。

【3】骨髓增生异常综合征移植后的突变清除

DOI: 10.1056/NEJMoa1804714

异基因造血干细胞移植是骨髓增生异常综合征（MDS）患者唯一的治愈性疗法。移植后疾病进展的分子预测因子尚不清楚。90例MDS成人患者在清髓或减低强度的预处理方案处理后接受了异基因造血干细胞移植，我们对这些患者的骨髓和皮肤样本进行了测序。结果显示，在90例患者中的86例中，测序识别出在移植前有至少1个经过验证的体细胞突变；其中32例（37%）在移植后30日时有至少1个最大变异等位基因频率至少为0.5%的突变。与30日时无变异等位基因频率至少为0.5%的突变相比，在30日时有至少1个这样的突变与较高的进展风险和较低的1年无进展生存率相关。与预处理方案和突变状态的其他组合相比，在接受过减低强度预处理方案治疗并且30日时有至少1个变异等位基因频率至少为0.5%的持续性突变的患者中，无进展生存率较低。表明移植后30日在骨髓内检测到持续性疾病相关突变的MDS患者的疾病进展风险高于未检测到这些突变的患者。

【4】BRCA2在卵巢发育和功能中的重要作用

DOI: 10.1056/NEJMoa1800024

目前，卵巢发育不全的原因尚未完全了解。患XX卵巢发育不全的两姐妹在BRCA2基因中携带复合杂合截短突变，导致BRCA2蛋白水平降低，对DNA损伤的反应受损，引起染色体断裂，以及RAD51不能被募集到双链DNA断裂处。此外，这对姐妹还患小头畸形，姐姐5岁时被诊断为白血病，目前处于长期缓解状态。BRCA2直系同源基因无效的果蝇突变体是不育的，并且两种性别均存在性腺发育不全。这些结果揭示了BRCA2的新作用，并突出了减数分裂期间重组的关键基因对卵巢发育的重要性。