Nat Neuro：酗酒基因已确定！43.5万人的全基因组荟萃分析揭晓答案！

导言：你还在把酒言欢，无酒不欢？可小酌怡情，豪饮伤身哪！目前，酒精依赖症（AUD，也称酒精使用障碍）是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因。喝酒诱发基因突变早已成了实锤，早前研究人员已经确定了酗酒的危险基因，但这一性状的遗传结构还不完全清楚。研究人员通过不同的评估，对AUD和酗酒的全基因组关联研究已经确定了主要在欧洲人群中的潜在风险基因。

耶鲁大学医学院的研究人员于5月25日在《自然神经科学》杂志上报告说，对超过43.5万人的全基因组荟萃分析，发现了29种与酗酒有关的基因变异。

这项研究研究对四个独立生物库或数据集（包括MVP phase1、MVP phase2、PGC和UKB）中包含的欧洲血统人群，进行了全基因组荟萃分析。研究人员在符合酗酒标准的人群中寻找共享的基因变异，包括AUD和会导致医疗后果的酒精使用。这些疾病是世界范围内各种医学问题的主要原因。

四个主要数据集的元分析的分析概述

该分析发现，共有19个以前未知的独立的遗传危险因素与酗酒相关，并确认了10个先前确定的危险因素，主要通过先前位于以下基因中或其附近的相同索引单核苷酸多态性（index SNPs）或标签SNPs识别出：GCKR、SIX3、KLB、ADH1B、ADH1C、SLC39A8、DRD2和FTO2–5。

对生物库数据的荟萃分析还包括有关几种精神疾病的遗传危险因素的信息。这些信息使研究人员能够研究酗酒与如抑郁症和焦虑症等疾病之间的共同遗传关联。

AUD和PAU荟萃分析的关联结果。红线表示多次测试校正后的GWS。

他们还发现这些变体的遗传力在大脑和基因组的进化保守调节区中得到了丰富，证明了它们在生物学功能中的重要性。他们使用孟德尔随机化技术，研究一个受遗传影响的性状如何影响另一个与遗传相关的性状。

与已发表性状的遗传相关性。在228个已发表的性状中，有26个与PAU基因相关。

结果表示，酗酒基因与138?种表型（包括物质使用和精神特征）存在遗传相关。在一个独立的生物库样本BioVU中，进行的全表型多基因风险评分分析，证实了酗酒与药物使用和精神疾病之间的遗传相关性。PAU的遗传力在脑内和保守调控的基因组区域得到了丰富。孟德尔随机化研究表明，药物使用、精神状态、冒险行为和认知表现对酗酒的易感性有因果关系。总之，这种大型的酗酒荟萃分析确定了新的风险位点，并揭示了与许多其他性状的遗传关系。有了这些结果，他们还可以更好地评估个人酗酒风险。

但是，该研究也存在一定的局限性。研究人员对非洲人群中酗酒基因结构的了解远远落后于欧洲人；迄今为止，在百万退伍军人计划（MVP）中，公布的非洲祖先个体的最大样本是56648个，结果并没有超出单一基因组区域。研究重点局限于欧洲样本，因为他们无法实现非洲血统受试者比以往研究的大量增加。

原始出处：

Hang Zhou, Julia M. Sealock, Sandra Sanchez-Roige, et.al. Genome-wide meta-analysis of problematic alcohol use in 435,563 individuals yields insights into biology and relationships with other traits. Nature Neuroscience 25 May 2020