J Clin Oncol：奥秘皆在细微处：诊断治疗间期与新诊断弥漫大B细胞淋巴瘤预后相关
2018-05-07 李皓静 肿瘤资讯
长久以来，如何提高肿瘤临床试验结论的科学性和普适性备受关注。以往，研究者往往通过严密的试验设计、严谨的知情同意条款和科学的分析来控制偏倚。美国梅奥诊所学者Maurer等的研究结果发现，临床试验中人们甚少关注的诊断治疗间期与预后显着相关，该研究结果近日发表于JCO杂志上。
长久以来，如何提高肿瘤临床试验结论的科学性和普适性备受关注。以往，研究者往往通过严密的试验设计、严谨的知情同意条款和科学的分析来控制偏倚。美国梅奥诊所学者Maurer等的研究结果发现，临床试验中人们甚少关注的诊断治疗间期与预后显着相关，该研究结果近日发表于JCO杂志上。
目的：临床试验中的选择偏倚对于研究结果对普通人群的科学有效性和适用性存在一定影响。部分罹患侵袭性较强疾病的患者可能因为知情同意程序和不能接受因评估导致的延迟治疗，而无法加入新的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床试验。本研究探讨了新诊断的DLBCL患者的诊断治疗间期（DTI）与临床特征、预后之间的关系。
入组患者：该研究共纳入986例来自爱荷华大学和梅奥诊所（MER）的DLBCL患者，探讨DTI与临床特征、预后之间的关系，并通过另一独立临床试验队列（LYSA LNH-2003，1444例）进行验证。原发性中枢神经系统淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病和原发纵隔B细胞淋巴瘤除外。所有患者在初诊时均接受了蒽环类为主的化疗方案治疗。DTI定义为首次病理诊断DLBCL到开始治疗的时间，以诊断后24个月时的无事件（进展、复发或死亡）生存率（EFS24）为指标评价预后。
结果
MER队列
2002年至2012年期间，MER队列共纳入986例患有，中位年龄为63岁，57％为男性，65％为III-IV期患者。在84个月的中位随访中，451例（46％）到达观察终点，340例（34％）死亡，EFS24为31%，中位DTI为15天。
初诊时较短的DTI与不良预后因素密切相关。与初诊15天后开始治疗的患者相比，14天内开始治疗的患者乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，分期较晚，ECOG评分更差，B症状更为常见，病灶体积更大，IPI评分更差，P均<0.001。DTI与性别、年龄无显着相关性。DTI增加和EFS24改善呈近似线性关联，在男性中，这种相关性更强。DTI每延长1周，EFS24改善的OR为0.80（95%CI 0.74~0.87）。
通过分析MER数据发现，没有证据表明患者住所远近与DTI或EFS24之间有显着相关性。在开始治疗前入组（56％）与开始治疗后入组（44％）进行分层后，初步结果也保持一致。
LYSA队列(验证队列)
2003年到2009年间，LYSA 2003计划共入组1444例患者，中位年龄为61岁，54％为男性，73％患为III-IV期。中位随访时间41个月，共551例患者（38％）到达观察终点，352例患者（24％）死亡； EFS24为34％。中位DTI为23天，418例患者（29％）在诊断后14天内开始治疗。
与MER队列类似，较短的DTI与不良预后因素相关，包括LDH水平，ECOG评分，B症状，IPI评分，病灶大小等。 DTI与疾病分期、性别、年龄无显着相关性。在LYSA队列中，DTI与预后显着相关，EFS24改善与更长的DTI呈线性相关，DTI每延长1周，LYSA队列的OR为0.90（95%CI 0.86~0.94）。
讨论与结论
本研究结果对DLBCL临床试验的设计具有重要影响。在分析临床试验结果时，研究者应考虑到DTI，尤其在单臂研究中更值得关注，患者预后的改善可能归因于冗长的患者入组过程。
本研究的目标人群为新诊断的DLBCL患者，目前延迟治疗对复发难治疾病的缓解率和预后的影响尚不明确，但由于存在相同机制，研究者认为DTI在复发难治的DLBCL中也可能具有重要性，相关临床试验正在进行中。此外，该研究结果也适用于DLBCL以外的恶性肿瘤试验，因为参加试验的监管，病理和/或分子遗传标准越来越严格，所需时长较以往增加。
总之，本研究发现DTI是新诊断DLBCL临床试验中的一个重要因素，并且与不良的临床特征及预后密切相关。在新诊断的DLBCL的所有临床试验中应报告DTI，并纳入结果分析，以避免由于治疗延期导致的选择偏倚。
原始出处：
Maurer MJ，et al.Diagnosis-to-Treatment Interval Is an Important Clinical Factor in Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Has Implication for Bias in Clinical Trials.J Clin Oncol. 2018 Apr 19：JCO2017765198.
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