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Sci Transl Med:很多抗癌药从一开始就搞错了!冷泉港科学家研究10种在研药发现,它们的作用靶点根本就不是科学家预设的那个

2019-10-22 作者:奇点糕   来源:奇点网 我要评论0
Tags: 抗癌药  靶点  靶向治疗  

随着科学的发展,人们对疾病的发病机制的认识也越来越精准,哪个基因哪个蛋白出了毛病都能搞得清清楚楚。相应的,对药物的研发也从神农尝百草式的撞大运,变成了针对靶点的药物筛选,比如大名鼎鼎的格列卫,就是根据费城染色体的融合基因开发的。

然而,根据靶点筛出来的药物,就真的是通过那个靶点起作用的吗?甚至于,筛药的靶点真的是个有效的靶点吗?

最近,冷泉港实验室的Ann Lin、Christopher Giuliano和Jason Sheltzer等对一系列研发中的肿瘤药物研究发现,它们表面上靶向的靶点大多对癌细胞的增殖并不重要,甚至将其敲除也不会影响相应药物的疗效。这一现象可能在药物研发中广泛存在。该研究发表在Science Translational Medicine上。

研究人员盯上药物靶点是不是真的这回事,还得从一种名叫母体胚胎亮氨酸拉链激酶(MELK)的肿瘤治疗靶点说起。

这个MELK,在2007年被发现和肿瘤的发生有关,靶向它开发的小分子抑制剂OTS167,目前也进入了II期临床试验。不过,Ann Lin等人却发现,MELK可能与肿瘤的发生发展无关,也非肿瘤生长所需。那OTS167是怎么生效的?

研究人员最终发现,OTS167实际上是一种蛋白激酶CDK11的抑制剂,而CDK11的活性是很多肿瘤所必需的。也就是说OTS167并非通过开发者所预想的MELK抑制肿瘤,而是误打误撞抑制了另一个靶点CDK11,才使得它能对肿瘤有效。

OTS167的问题是解决了,但会不会还有其它的药物,也是通过目标靶点之外的靶点起作用的呢?如果这样的话,针对靶点的药物研发岂不是成了一句空话,到头来还是瞎猫撞到死耗子。


(来自pixabay.com)

研究人员对靶向6种肿瘤“靶点”的10种研发中药物进行了研究,利用CRISPR技术对它们靶向的“靶点”进行了验证。这6种肿瘤“靶点”中包括HDAC6、MAPK14 (p38)等5种被认为是肿瘤生长所要依赖的蛋白,以及促进细胞凋亡的CAS3/caspase-3。

结果可以说十分的出人意料,6个肿瘤“靶点”中,除了CAS3/caspase-3,其余5种的敲除都对肿瘤细胞的生长没什么影响,混合培养时不会被野生型的肿瘤细胞竞争淘汰,不同培养条件下的集落形成能力也都跟野生型的相似。


研究涉及的10种药物和6个靶点

这5个肿瘤“靶点”中,HDAC6的作用是使微管蛋白去乙酰化,将其抑制据说能让癌细胞对干扰微管活动的药物更加敏感,比如紫杉醇。目前,已经有两种靶向HDAC6的药物进入了临床试验,共展开了15项临床研究,包括两项与紫杉醇联合应用的研究。

然而研究人员敲除了肿瘤细胞中的HDAC6后,它们并没有变得对紫杉醇更敏感。

更有意思的事,那两种“靶向”HDAC6的药物,对于已经敲除了HDAC6的肿瘤细胞也一样有效,再次证明了HDAC6并非其真正靶点。

而且,虽然敲除HDAC6不能增强紫杉醇的疗效,但两种HDAC6抑制剂却都能跟紫杉醇产生协同作用,增强对肿瘤的抑制效果,甚至在敲除了HDAC6的细胞中也是这样。

HDAC6抑制剂和紫杉醇的协同作用也是其靶外效应产生的!


敲除HDAC6不影响“靶向”其的药物的疗效

研究中涉及的其它药物和靶点也有类似结果,比如MAPK14的抑制剂就与HDAC6抑制剂差不多,它与硼替佐米等多种药物的协同作用也是通过靶外效应产生的。而所有10种药物,都对敲除了相应靶点的癌细胞产生了一定的抑制作用,或多或少的表现出了靶点外的杀伤作用。

小分子药物的脱靶毒性可能造成严重的副作用,是药物临床试验失败的主要原因。研究涉及的10种药物全都有明显的脱靶效应,也就难怪97%的药物研究都没成功了。

更何况还有HDAC6抑制剂这种,原本预定的靶点根本没有作用的,根据靶点去筛选最可能获益的人群也成了无稽之谈。

论文通讯作者Sheltzer表示:“很不幸,许多在人类癌症患者身上进行测试的药物最终并没有帮助癌症患者。如果在药物进入临床试验之前就定期收集这类证据,我们或许能够更好地为患者分配最有可能有益的治疗方案。有了这些知识,我相信我们可以更好地实现精准医疗的承诺。”

原始出处:LIN A, GIULIANO C J, PALLADINO A, et al. Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials[J]. Sci Transl Med, 2019, 11(509): eaaw8412.



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