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Cell:芥末洋葱为何辣眼睛?背后机制有助于开发新型止疼药物

2019-8-28 作者:徐悦   来源:生物探索 我要评论0
Tags: 疼痛  慢性疼痛  芥末受体  

很多人有这样的体验,在切洋葱或者是吃芥末时会情不自禁地流眼泪。这是因为在洋葱、芥末和大葱等中含有一种特殊的物质——芥末受体。芥末受体会让人们产生眼睛刺痛的感觉,身体对这种疼痛感产生应激反应,通过流鼻涕、流眼泪等方式缓解疼痛。

近日,美国加州大学旧金山分校和昆士兰大学的研究人员从澳大利亚黑岩蝎子的毒液中提取出一种针对“芥末受体” 的毒素(WaTx)。研究人员在探寻蝎毒靶向“芥末受体”的具体机制时发现,这种蝎毒通过以前所未知的机制引发疼痛,这一发现无疑推动了新型止疼药物的开发。该研究发表在《Cell》杂志上。

“芥末受体”是人体安全警报器

芥末受体其实是一种名为TRPA1的钙通道蛋白,它广泛存在于人们的感觉神经中,是接收外界环境刺激的传感器。当芥末受体被激活时,钙通道就会打开,钙离子与钠离子随之流入细胞,诱发疼痛和炎症。

加州大学旧金山分校神经科学研究生课程的博士生John Lin King表示:“芥末受体是人体对环境中化学刺激物的‘警报器’,当芥末受体遇到潜在有害化合物时,它就会被激活提醒机体正暴露在危险当中。”

其中有一类有害化合物是芥末受体重点监控的对象,这类化合物被人们称之为“反应性亲电试剂”。像是香烟中的烟雾、芥末、洋葱、大蒜等辛辣食物都含有能够刺激芥末受体的化合物。

值得一提的是,炎症因子也能够激活芥末受体,因此TRPA1被认为是治疗慢性疼痛、瘙痒和神经源性炎症综合征的潜在靶点。

“弯道超车”,揭示蝎毒引发疼痛的机制

研究人员为了找到特异高效的TRPA1激动剂,揭示其作用机理做了许多尝试。像是薄荷醇和大麻都是天然的TRPA1激动剂,但是这些化合物的效力很低、效果较差。

于是,他们将目光投向了动物毒液。动物毒液能够造成红肿、疼痛甚至是死亡。经过筛选,研究人员发现澳大利亚的黑岩蝎毒(Urodacus manicatus)中含有丰富的TRPA1激活剂。通过提纯分离蝎毒,研究人员得到了一种名为“芥末受体毒素”(WaTx)的多肽。

研究人员惊喜地发现,WaTx激活芥末受体的方式与一般的TRPA1激动剂不同。WaTx会绕过“标准路线”强行进入细胞,严格限制进入细胞的物质。一般情况下,小到离子、大到分子都是通过“内吞作用”被细胞摄入,或是穿过细胞表面的蛋白质通道进入细胞。但是,WaTx含有一种不寻常的氨基酸序列,使其能够直接穿透细胞膜并进入细胞内部。很少有蛋白质具有这样的能力。



研究小组随后进行了一系列动物试验,结果显示:将TRPA1激活剂芥子油注入小鼠的爪子会引起疼痛、炎症和肿胀。相反,注射WaTx的小鼠有急性疼痛和过敏反应,但没有肿胀。研究人员认为,WaTx是一种防御机制。虽然几乎每种动物,包括蠕虫和人类都有TRPA1的形式,但研究人员发现WaTx仅激活了哺乳动物中的这种形式。鉴于黑岩蝎子不吃哺乳动物,毒素很可能主要是用来抵御哺乳动物的掠食者。



新型止疼药离我们还有多远?

当下用于止疼的药物大多是阿片类药物。虽然阿片类药物能够有效缓解疼痛,但极易上瘾造成药物依赖。

该研究结果能够让研究人员更好地了解急性疼痛,并为慢性疼痛和炎症之间的联系提供新的见解。这些发现甚至可能为开发新的止痛药奠定基础。


David Julius

加州大学旧金山分校教授兼主席David Julius博士认为:“这种毒素的发现为科学家提供了一种新工具,可用于探测疼痛的分子机制,特别是选择性地探测导致疼痛过敏的过程。对于那些对药物发现感兴趣的人,我们的研究结果显示了,TRPA1作为新型非阿片类镇痛药治疗慢性疼痛的潜力。”

原始出处:John V. Lin King, Joshua J. Emrick, Mark J.S. Kelly, et al. A Cell-Penetrating Scorpion Toxin Enables Mode-Specific Modulation of TRPA1 and Pain. Cell. August 22, 2019



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