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【盘点】2019年1月24日Blood研究精选

2019-1-25 作者:zhangfan   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: Blood  



【1】封面文章--树突细胞激活CD4 T细胞异常可导致骨髓增生


树突细胞(DCs)是适应性免疫应答起始的关键细胞。近期,有研究提示DCs具有抑制骨髓增殖的作用。在构成性敲除DCs的小鼠研究和由GATA2或IRF8突变引起DCs先天性缺陷的患者中均可观察到骨髓增生性疾病(MPD),但DC缺陷和MPD之间的机制关联尚不明确。

近日研究人员利用树突细胞具有表面抗原呈递缺陷的小鼠发现,自发性骨髓增生性疾病的特点是脾肿大、中性粒细胞增多和髓外造血,而树突细胞数量可正常。病程进展依赖于树突细胞上的MHC II型抗原提呈复合物缺失,并在全淋巴细胞缺乏的小鼠中被消除。同时缺乏MHC II和CD4 T细胞的小鼠不会患病。因此,MPD的发生取决于CD4 T细胞存在,但树突细胞不能激活CD4 T细胞 ,使CD4 T细胞停滞在幼稚FIt3L表达状态。

【2】CCND1和STAT3参与套细胞淋巴瘤中SOX11的表达调控


神经转录因子SOX11在经典套细胞淋巴瘤(MCL)中常高表达,但在较为惰性的MCL亚型中不表达,对其表达机制的研究尚不明确。研究人员发现在多种人类CL细胞系中,CCND1异位表达导致SOX11的转录增加,这与乙酰化的组蛋白H3K9和H3K14(H3K9/14Ac)增加相关。通过RNA干扰敲除或HDAC抑制剂,也可观察到H3K9/14Ac和SOX11表达增加。在机制上, CCND1与SOX11位点的HDAC1和HDAC2相互作用并相互隔离,导致SOX11上调。在功能上,通过抑制上游的Janes激酶(JAK)1/2或通过敲除STAT3来失活STAT3,可增加SOX11的表达,而白介素21(IL21)诱导的STAT3激活或过表达激活形态的STAT3则可降低SOX11的表达。此外,在SOX11阳性的MCL细胞中,通过RNA干扰或通过IL21治疗间接直接靶向SOX11可诱导细胞毒性。

【3】转铁蛋白受体1通过微调铁调素反应控制系统铁稳态


转铁蛋白受体1(Tfr1)介导发育中的红系细胞和其他类型的细胞对循环中的转铁蛋白结合铁的摄取。

近日研究人员通过肝细胞特异性敲除Tfr1的Tfrcalb-Cre小鼠,来研究Tfr1对肝细胞和全身铁稳态的影响。小鼠由于Tfr1缺陷的肝细胞内化转铁蛋白铁的能力减弱,其肝铁含量(LIC)要低于同窝对照的(Tfrcfl/fl)。即使肝Hamp mRNA和铁调素/LIC比例在前者中要明显升高。重要的是,还伴随中度的血铁过少和小红细胞血症,使得Tfrcalb-Cre小鼠容易发生铁缺陷性贫血。Tfrcalb-Cre小鼠在膳食铁处理或全转铁蛋白注射后会适当调节Hamp表达。全转铁蛋白还可触发原代TfrcAlb-Cre肝细胞的Hamp mRNA、铁蛋白和Tfr2适度诱导。研究人员进一步发现这些细胞可从59Fe-转铁蛋白中获得59Fe,可能是通过Tfr2。

【4】血管性血友病因子(VWF)Tyr2561等位基因突变与心肌梗死风险


常见的血管性血友病因子(VWF)突变p.Phe2561Tyr位于C4结构域域,该结构域也包含结合血小板GPIIb/IIIa的RGD序列。近日研究人员对865位冠状动脉疾病(CAD)患者、915位心肌梗死(MI)患者和417位对照进行基因分型,并对该突变位点进行功能研究。

对Tyr2561等位基因的男性/女性携带者(≤55岁)进行单变量分析发现复发性MI的风险增高(OR 2.53)。女性(≤55岁)的该优势比甚至更高,高达5.93。与Phe2561突变相比,Tyr2561突变与先证者血液和重组变异携带者的血小板聚集大小增加有关。流体分析表明,Tyr2561与Phe2561相比,诱导聚集形成的临界剪切速率降低到50%。Tyr2561突变导致的C结构域圆二色性谱的差异表明,由于C结构域关联的改变破坏了正常的二聚体界面,导致VWF的剪切敏感性增加。

【5】VWF与血小板整合素结合的C4结构域的结构和动力学解析


血管假性血友病因子(VWF)是调控止血的关键因子,可促进招募血小板聚集到血管损伤处。由6个C端结构域形成二聚体C末端VWF阀杆。当剪切力激活时,阀杆变成开放性构象,允许VWF黏附到血小板和血管壁。

近日研究人员发现VWF C4结构域的解结构可结合血小板整合素,对VWF功能至关重要。在该结构域中,我们发现了五个子结构域内和域间二硫化亚铁桥,其中一个在C结构域中独一无二。对结构进一步研究发现了一个不同寻常的铰链双子域排列。铰链被限制在连接两个子域的V2547附件的一个非常短的片段内。该铰链与相邻的两个子域间二硫化亚铁桥一起,诱导两个子域相对彼此发生缓慢的构象变化和位置变动。除此之外,研究人员进一步证实了一个临床上的功能获得性VWF突变(Y2561)更可能影响C4结构域与邻近结构域的排列,而不是影响血小板整合素结合



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