刘丽萍:急性脑出血早期血肿扩大及干预

2014-05-21 佚名 医脉通

在2014中国脑卒中大会的出血性卒中热点论坛上,首都医科大学附属北京天坛医院刘丽萍教授就急性脑出血早期血肿扩大及干预进行了讨论。 急性脑出血早期血肿扩大是临床上非常常见的问题,所以我们来看一下血肿扩大给临床上带来什么样的影响,以及如何对预后进行干预。脑出血是致残率、死亡率非常高的一种疾病,下图为来自于十一五国家卒中登记库的结果,可以看出,中国脑出血是西方人群的三倍。 中国和西方

在2014中国脑卒中大会的出血性卒中热点论坛上,首都医科大学附属北京天坛医院刘丽萍教授就急性脑出血早期血肿扩大及干预进行了讨论。

急性脑出血早期血肿扩大是临床上非常常见的问题,所以我们来看一下血肿扩大给临床上带来什么样的影响,以及如何对预后进行干预。脑出血是致残率、死亡率非常高的一种疾病,下图为来自于十一五国家卒中登记库的结果,可以看出,中国脑出血是西方人群的三倍。

中国和西方住院卒中疾病构成

对于单纯的血管病来说,出血和缺血略有不同,相比之下,出血似乎更影响患者预后。其死亡率、致残率及生活不能自理程度均比缺血性卒中严重的多,这就是为什么出血性疾病仍然是引起关注的原因之一。

缺血与出血预后不同

继发损伤

预后不良有很多原因,很多情况下来自于继发损伤。一个普通的CT可以告诉我们原发性出血的部位和出血量以及中线移位和破入脑室等这些自然征象。但继发损伤比较复杂,通常情况下激发损伤的一种表现形式就是血肿扩大,让人防不胜防。第二个就是继发性的脑水肿,因为在CT上经常会看到这样的表现,血肿周围有大片的低密度,低密度影的病灶范围可能比血肿本身还要大,原来我们一直认为这种情况是水肿,但是目前对其病生理机制研究的深入,发现整个病生理过程非常复杂,不一定单纯是一个水肿的表现,可能有继发性的缺血。其实通过核磁也可以得到证实,单纯的血肿腔和周围的一大片继发的损害有缺血机制的参与。

继发损害

对于预后的影响,我们希望在之前能有一个预测或判断。实际上临床上有一些因素可以拿来帮助判断预后,比如说年龄、血肿体积、出血破入脑室、幕下出血、意识障碍等,但临床上预后判断的因素有它的不足,原因是单时间点基线因素,而且早期预测价值低。最近发现有一个突出的影像marker,早期血肿扩大。我们可以看到2h的CT与6.5h的CT有明显的变化,血肿量在增加、破入脑室、中线移位更加明显。有很多研究提示,这样的血肿扩大是一个新的预后不良独立预测因素,除了血肿体积的变化外,同时发现明显的周围水肿、全脑水肿以及中线移位征象,这就是血肿扩大带来的继发损伤,直接影响预后的原因。

可能影响血肿扩大的部位都有什么呢?从不同研究中可以稍微得出一些规律来,早期3小时之内,24小时之内,还有24小时之内不同的研究,但是这些研究都比较早,都是2000年以前的研究,但我们发现3小时之内丘脑部位和桥脑部位,深部出血的早期血肿扩大的机率可能会高一些,24小时之内后循环或幕下病变的血肿扩大更突出一些,但这不具有代表性,因为样本病例数较小。

所有部位的早期血肿扩大

研究提示,一些与血肿扩大相关的因素包括临床信息和影像信息。一个是发病时间,刚才提到早期3小时和24小时之内是好发时间窗。其次是血肿的形态,血肿形态不规则呈分叶状、散在的、有占位征象,这是容易引起血肿扩大的影像学特点。还有就是早期的血压管理和点样征是否阳性,这是前期临床试验提供给我们的信息。

对于发病时间和血肿形状我们几乎无法干预,但对于另外两个因素(血压和点样征)我们似乎可以有所作为。从CT上看到的典型的点样征的表现,定义是在血肿腔内部由于强化造影之后有点状或线状增强的影子,但需要提出的一点是一定要与血肿内的一些血管的截断增强相鉴别,还需要通过放射科医生的诊断来明确。

相关研究

前期出血研究组也有一些相应的发现提示,造影剂外渗确实能够预示脑出血预后不良。在此介绍一下2011年发表在《Stroke》杂志上的一项研究。

下图为发病后2小时病人基线的CT、24小时复查的CT,我们可以看出点样征阳性在血肿内的一个造影强化,非常典型。

有无造影剂外渗脑出血的预后比较

两组病人无论在临床表现还是在预后都是有差别的。

造影剂的外渗在血肿扩大上无论是敏感性还是特异性都是非常高的。对3个月预后不良的特异性也比较高。所以提示我们影像学这一指标非常值得关注。

造影剂外渗的临床预测能力

多因素分析之后发现,无论是年龄、性别、GCS、发病到CT时间以及是否破入脑室等,所有的这些信息,两组之间似乎都不能直接引入到预测的模型里,唯有一项造影剂外渗发现有一个明显的差别。90天后不良预后是一个直接或独立的影响因素。

90天预后不良的决定因素的多因素分析

其他前瞻性多中心研究证实CTA点样征阳性具有非常高的敏感性和特异性,也有一些多中心的专门评价点样征阳性的研究发现,点样征阳性患者在3个月或4个月时的死亡率明显高于阴性患者。所以建议将CTA点样征纳入到未来ICH止血治疗药物试验的患者入组标准,提供高选择性治疗方向。

目前有关出血的研究有针对全部脑出血的,还有针对血肿扩大高危患者的,反过来提示,有点样征阳性的患者可能预示着血肿扩大的高危患者。

我们回顾一下这两方面的干预研究,有关脑出血的急性期的血压干预研究有ATTACH研究、INTERACT研究和ICH ADAPT研究,前两项研究在设计上略有不同。

血压干预研究

脑出血血压干预临床试验

在目前进行的INTERACT2研究中,中国贡献了80%的病人,所以在公布前期结果是也遭到提问,会不会存在种族或人群亚型上的差异。总体结果发现,90天时的死亡率和非致死性的严重不良事件,两组之间没有统计学的差异。但在去年国际卒中大会上得出的结论是,mRS分析发现强化降压治疗确实能改善患者的功能预后,但在临床预后上,两组之间是没有差别的。

死亡率、非致死性严重不良事件

目前进行的ATTACH II研究也分为强化和标准降压两组,在24小时内复发影像,观察影像学的变化和临床的一些信息,同时观察3个月的神经功能预后。

止血干预研究

有关止血药物的研究非常经典的是FAST试验,FAST II大约经过两年的时间,选定的是发病3小时之内的患者,应用安慰剂对照组和三个不同剂量的治疗组来观察对早期血肿扩大的影响,前期结果发现凝血VII因子确实能够抑制血肿扩大。2005年开始又进行III期试验,我们国家也有很多中心参加到这一试验中,这次试验不选用影像学指标,而是选用临床终点。很可惜的是FAST III试验是一个阴性结果。

FAST III 神经功能预后改善无差异

目前基于点样征的止血试验国际上比较经典的是STOP-IT和SPOYLIGHT,分别来自英国和加拿大,选择的是6小时之内的病人,通过CTA筛选出点样征阳性的患者,再分别给予凝血VII因子或空白对照。观察24小时影像学的变化。这种设计把高危患者筛出来意味着可能会发现一些阳性结果。

目前另外一大类止血药物是氨甲环酸,它的优势是比较便宜,在临床上广泛的出血疾病当中,它的安全性和有效性都得到了一些验证。目前国际上也有类似应用氨甲环酸治疗急性脑出血的设计,TICH-2是最经典的研究。具体设计如下:

该研究的病人全部都是自发性脑出血,并没有把高危病人筛选出来,所以对于这个试验,我们也有一点点担心,尽管有2000例,可能将来不一定会出阳性的结果。

前期出现了这么多阴性的结果为我们下一步的研究提供了一定的空间和方向,虽然能够控制水肿扩大但是不能改善预后,是不是我们并没有把那些真正的获益患者筛选出来,这是我们需要考虑的问题。

目前基于点样征阳性比较经典的试验也在进行中,是来自澳大利亚的STOP-AUST。对于CTA上有造影剂外渗(点样征)的脑出血患者,评价在发病4.5小时内使用氨甲环酸有更低的血肿扩大的机会。脑出血血肿扩大的定义是24±3小时血肿比基线扩大33%或者增加6毫升。研究选择的是6小时内的患者,用CTA筛查出阳性的患者,应用氨甲环酸和空白对照组,进行24小时复查影像学指标。

研究设计比较明确,首先筛选合适的止血治疗目标患者;然后选择合理的治疗靶点,不管是抗纤溶还是氨甲环酸;目的首先是在影像学上看能不能抑制血肿扩大;其次,与此同时看看能不能带来临床预后的改善。我们期待看到该研究的结论。