Science:生长调节蛋白mTORC1对接在溶酶体表面的结构基础被解析

2019-10-20 海北 MedSci原创

最近,研究人员通过冷冻电子显微镜确定了具有Rag-Ragulator的Raptor超级复合体的结构,分辨率为3.2Å。

已有的研究显示,mTORC1蛋白激酶复合物通过响应营养物和生长因子来调节生长。 营养物质促进其向溶酶体表面的转运。在溶酶体表面,其Raptor亚基与Rag GTPase-Ragulator复合物相互作用。

营养物会使得异二聚体Rag GTPases在四种不同的核苷酸结合状态之间切换,而只有在一种状态下(RagA / B•GTP–RagC / D•GDP),mTORC1能够在溶酶体上缔合。

最近,研究人员通过冷冻电子显微镜确定了具有Rag-RagulatorRaptor超级复合体的结构,分辨率为3.2Å Raptor α-螺线肌醇直接检测RagA的核苷酸状态,而Raptor爪子穿过GTPase结构域,以检测RagC的核苷酸状态。

能够破坏Rag-Raptor结合的突变会抑制mTORC1的溶酶体定位和信号传导。

通过与其激活物Rheb结合的mTORC1的结构进行比较,研究人员开发了定位在溶酶体上的活性mTORC1的模型。


原始出处:

Kacper B. Rogala et al. Structural basis for the docking of mTORC1 on the lysosomal surface. Science, 2019; DOI: 10.1126/science.aay0166


本文系梅斯医学(MedSci)原创编译整理,转载需授权

相关资讯

新型第二代mTORC1 / 2抑制剂ASP7486用于治疗淋巴管畸形

Aevi制药公司近日宣布,将与安斯泰来共同开发第二代mTORC1 / 2抑制剂ASP7486(OSI-027)。据信mTORC1 / 2途径涉及超过80%的先天性淋巴管畸形患者。

Xynomic制药从勃林格殷格翰获得mTORC1 / 2抑制剂的全球独家经营权

Xynomic制药是一家临床阶段的肿瘤药物开发公司,近日宣布,它已从勃林格殷格翰获得开发、生产和商业化BI 860585的全球独家许可,BI 860585是一款即用型mTORC1 / 2抑制剂。

Nature:从结构上揭示出mTORC1的作用机制

作为一种主控生长调节因子,细胞中的一种被称作mTORC1的蛋白复合物检测细胞何时具有足够的用于生长和分裂的营养物。

Cell:溶酶体释放必需氨基酸以及蛋白质作为营养物质时激活mTORC1的SLC38A9是必要的。

mTORC1激酶通过对环境因素,包括氨基酸的感应对细胞的生长调节有十分重要的意义。通过精氨酸激活mTORC1需要SLC38A9,这是一种与氨基酸转运蛋白具有同源性的溶酶体膜蛋白,目前对SLC38A9的研究甚少,对其机制和作用的理解十分有限。

CLIN CANCER RES:利用放射性标记转铁蛋白无创检测mTORC1信号

mTOR调节许多正常的生理过程,当其活性过高时可以导致多种肿瘤及疾病的发生。在动物模型及人体中无创检测mTOR信号难度很大。CLIN CANCER RES近期发表了一篇文章,研究利用核显像工具检测细胞内mTOR活性。

Cell:饿死癌细胞?恐怕没那么简单

本文亮点: Ras介导的对胞外蛋白的巨胞饮过程是细胞内必需氨基酸的重要来源。 溶酶体对胞外蛋白进行降解会激活mTORC1信号途径 mTORC1能够抑制溶酶体对胞外蛋白的异化作用 抑制mTORC1可以促进处于氨基酸饥饿状态的细胞以及血管较少的肿瘤的生长 近日,来自美国的科学家在著名国际学术期刊Cell在线发表了一项最新研究进展,他们发现细胞利用溶酶体对胞外蛋白进行降解获得氨基酸会受到