转移性乳腺癌考虑手术治疗吗？
2019-07-19 月下荷花 肿瘤资讯
欧美等国家每年新诊断的Ⅳ期乳腺癌占所有乳腺癌的3%～6%，不发达国家高达25%。人们非常关注Ⅳ期乳腺癌局部治疗是否可以改善生存，很多研究也对此进行了探讨，但研究异质性很大，结论亦不统一。近年来，转移性乳腺癌接受原发肿瘤手术治疗的患者数量正在逐渐下降，1988～2006年平均每年下降3.2%，2006～2011年平均每年下降7.1%，这是否意味着人们更加趋向于不认同局部治疗在Ⅳ期乳腺癌中的作用呢？2
欧美等国家每年新诊断的Ⅳ期乳腺癌占所有乳腺癌的3%～6%，不发达国家高达25%。人们非常关注Ⅳ期乳腺癌局部治疗是否可以改善生存，很多研究也对此进行了探讨，但研究异质性很大，结论亦不统一。近年来，转移性乳腺癌接受原发肿瘤手术治疗的患者数量正在逐渐下降，1988～2006年平均每年下降3.2%，2006～2011年平均每年下降7.1%，这是否意味着人们更加趋向于不认同局部治疗在Ⅳ期乳腺癌中的作用呢？2019ASCO继续教育专场，特邀美国著名的Kelly Hunt教授，就Ⅳ期乳腺癌原发肿瘤手术的问题进行了深入讲解。
回顾性研究表明Ⅳ期乳腺癌原发肿瘤手术可改善生存
2002年Seema Khan根据美国国家癌症数据库中的病例数据报告，90年代早期接受原发肿瘤手术治疗的Ⅳ期乳腺癌患者，无论是部分乳房切除还是全乳房切除，只要手术切缘干净，患者生存明显改善，预后较好，风险比0.61。其他类似研究也支持该结果，即转移性乳腺癌行原发肿瘤手术治疗能改善整体预后。MDACC（MD Anderson Cancer Certer）的一项小型研究（图1）共纳入208例患者，平均随访74.2个月，再次证实，与未手术患者相比，手术患者的总生存和无进展生存明显改善，影响预后的因素很多，单一部位转移、切缘阴性和高加索人种患者的无进展生存改善，此外确诊后超过3个月手术治疗患者的无进展生存改善。最近一项纳入24000例患者的研究同样显示，手术作为整体治疗一部分时，疗效优于单独全身治疗。
前瞻性研究中IV期乳腺癌原发肿瘤手术结果相互矛盾
为了进一步明确手术治疗原发肿瘤带来的获益，开展了一系列随机研究。来自土耳其的MF 07-01研究发表在《手术肿瘤学年鉴》（Annals of Surgical Oncology），研究纳入278例Ⅳ期乳腺癌，随机接受初始局部治疗+全身治疗和单独全身治疗，5年生存曲线显示局部治疗+全身治疗患者生存率明显优于单独全身治疗患者。亚组分析显示，所有熟知的影响预后因素都对治疗结果有影响，包括ER状态、HER2状态、年龄、转移性疾病类型（只有骨转移和伴有肝肺转移），多种乳腺癌亚型均可从手术治疗受益，如年龄＜55岁、T2原发肿瘤、ER与PR阳性、仅有骨转移和使用双膦酸盐。研究者的结论是，Ⅳ期乳腺癌局部治疗决定应依据患者年龄、一般状况、并发症、肿瘤类型和转移肿瘤负荷。来自印度的研究比较了全身治疗+局部治疗和单独全身治疗，如果有适应症还可放疗，主要终点是疾病进展时间，结果表明，没有证据支持局部区域治疗能影响一线治疗有反应患者的总生存，因此局部区域治疗不应纳入常规治疗，该结论与MF 07-01截然相反。
研究结果的相互矛盾促发了美国的ECOG E2108研究，现招募已结束，所有患者均为新诊断的Ⅳ期乳腺癌，先给予4个月的全身诱导治疗，如有治疗反应或疾病稳定则进一步随机继续全身治疗或早期局部治疗，继续全身治疗的患者如局部治疗只是为了缓解症状，该研究结果预计在2025年公布（图3）。
Ⅳ期乳腺癌转移灶的局部治疗对预后的影响
许多研究显示，手术切除肝肺转移灶、采用放疗或其他消融治疗处理骨转移灶，可以改善无进展生存和总生存。一般而言，孤立转移和无肺疾病间隔与最佳预后相关。目前NRG研究正在探讨外科手术和放疗在治疗寡转移性疾病中的作用。
Ⅳ期乳腺癌局部治疗的待解问题
首先以一份病例展示IV期乳腺癌局部治疗中所面临的待解问题。25岁女性，右乳头基底部肿块，约1.5厘米，细针活检显示浸润性导管癌和小叶癌并存，ER 90% ，PR 70% ，HER2阴性，BRCA阴性。全身成像研究发现L1、L5和S1骨转移，活检确认转移性疾病。此例患者是否适合局部治疗？何时进行局部治疗最恰当？ 局部治疗在全身治疗前进行还是全身治疗获最大反应时，亦或是疾病进展时进行？何种类型手术最合适，是单纯乳房切除还是同时切除淋巴结？区域淋巴结清扫有意义吗？放射治疗是否也应加入治疗？远处转移灶如何治疗？
除了前面提到的有助于局部治疗选择决定的因素外，是否还有其他因素对确定局部区域治疗决定有帮助 ？这同样需要回答。目前已有研究对此进行初步探讨，TBRC研究显示，21基因复发评分对 ER阳性HER2阴性Ⅳ期乳腺癌的疾病进展时间和2年总生存具有预测作用。所以ER阳性患者可以使用此类工具了解整体预后，可能有助于做出局部治疗决定。
还有一个非常有趣的问题：究竟谁是Ⅳ期乳腺癌手术的倡导者？TBCRC013研究中对此问题也进行了探讨，结果显示，医生单独做决定的手术并不多，当患者和医生共同决定时，手术和不手术的决定相似，如果是患者主导决定时，则更多决定手术治疗。
现代乳腺癌的治疗较既往有了很多进步，全身治疗发生了明显变化，这是否会对局部治疗产生影响，PALATINE研究正是基于这种理念设计的研究，纳入的患者均为激素受体阳性HER2阴性乳腺癌，接受24周来曲唑联合哌柏西利治疗，然后评估是适合保乳手术还是扩大根治术以保证切缘阴性，是否需要放射治疗和辅助性全身治疗。PALATINE研究专注于某个具体的乳腺癌亚型进行研究，因此更有价值。
除肿瘤本身因素外，是否还有其他机体因素，如免疫因素，可能影响治疗决策？最近发表在《自然·交流》（Nature Communications）上的一项研究，采用动物模型研究原发肿瘤切除是否获益，结果表明，原发肿瘤体积减少，可减少循环肿瘤细胞来源，免疫监视对正在扩散的肿瘤细胞有影响，切除原发肿瘤确实对减少转移性疾病有影响。
结语
综上所述，回顾性研究显示切除Ⅳ期乳腺癌的原发肿瘤可以改善生存，但研究异质性大，进一步的随机研究得出了相互矛盾的结果，因此需要更进一步的研究明确；部分患者采取切除或消融治疗寡转移病灶对改善生存有益；研究中缺少患者具体信息，因此无法确定究竟哪些患者受益于局部治疗，提倡像PALATINE这种专注于某个乳腺癌亚型的研究，从而明确真正获益局部治疗的人群。总之，Ⅳ期乳腺癌的局部治疗中有无数个待解的问题，需要更多研究明确，临床实践中局部治疗决定应由多学科讨论后决定。
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