ASCO 2013：贝伐珠单抗一线治疗无益于胶质瘤患者生存

一项双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验结果显示，在胶质母细胞瘤一线放疗及替莫唑胺治疗的基础上加用贝伐珠单抗，并不能延长患者的生存期。放射治疗肿瘤学组(RTOG)0825研究显示贝伐珠单抗(阿瓦斯汀)可延长无进展生存期，但未能改善总生存期，而且这种血管生成抑制剂与更糟糕的神经认知和生活质量结局相关。

在美国临床肿瘤学会(ASCO)2013年会上，Mark R. Gilbert医生报告称，在随机分组接受治疗的637例患者中，放疗+替莫唑胺(Temodar)+安慰剂组患者的中位总生存期为16.1个月，而放疗+替莫唑胺+贝伐珠单抗组患者为15.7个月。

德克萨斯大学M.D. Anderson癌症中心的Gilbert博士称，贝伐珠单抗组的的中位无进展生存期可达到10.7个月，而安慰剂组患者则为7.3个月(P=0.0007，但由于采取了分解总生存期与无进展生存期统计学显著性标准这样一种不寻常的试验设计，因此上述差异无统计学意义)。此外，随着时间延长，贝伐珠单抗组患者表现出的神经认知和总体症状评分明显恶化。“我们认为对于胶质母细胞瘤治疗领域，贝伐珠单抗仍是一款重要的药物，但上述结果并不支持在一线治疗中使用该药，而应当将其留到较晚使用。”

与Avaglio研究的结果进行对比

由某些公立机构资助的RTOG 0825试验部分结果与同样在本次年会上发布的由药企资助的Avaglio研究背道而驰。加拿大多伦多玛格丽特公主医院的Warren Mason医生报告说，Avaglio研究者发现在放疗和替莫唑胺基础上添加贝伐珠单抗“对胶质母细胞瘤患者无进展生存期的改善作用同时具有临床意义和统计学显著性”。

Avaglio试验与同时进行的RTOG 0825试验的试验设计非常相似。Avaglio试验显示贝伐珠单抗对患者生活质量的益处，但并未涉及神经认知结局。放疗+替莫唑胺+安慰剂组463例患者的中位无进展生存期为6.2个月，放疗+替莫唑胺+贝伐珠单抗组458例患者为10.6个月，差异有显著性[危险比(HR)，0.64；P＜0.0001]。然而，与RTOG 0825试验一致的是，Avaglio试验两组的中位总生存期几乎相等，分别为16.8和16.7个月。

RTOG试验中贝伐珠单抗未达标

RTOG试验招募的受试者均为神经病学稳定、Karnofsky体能评分≥70、有肿瘤组织标本可供评估的胶质母细胞瘤患者。这些受试者经随机分组，分别接受标准替莫唑胺化疗3周序贯替莫唑胺+贝伐珠单抗或安慰剂化放疗维持6~12个周期。

当患者疾病进展时，治疗方式随即解盲，并且允许患者交叉到另一组或使用贝伐珠单抗继续治疗。疾病进展定义为在近期并未减少类固醇剂量的情况下肿瘤区域增加超过25%，或者神经症状恶化。

同时包含两个研究组的汇总分析显示，携带DNA修复酶O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化的患者与那些MGMT未甲基化的患者相比，前者具有更长的中位总生存期(23.2 vs. 14.3个月；HR，2.10；P＜0.001)。甲基化MGMT是预后良好的一个标志物。两组患者的中位无进展生存期分别为14.1个月和8.2个月(HR，1.67；P＜0.001)。(同样在本届ASCO年会上报告的GLARIUS试验结果显示，新诊MGMT未甲基化胶质母细胞瘤患者接受贝伐珠单抗联合伊立替康化放疗其无进展生存期优于于接受替莫唑胺化放疗的患者，初步分析预示着前者同样显示出总生存方面的益处。)

值得指出的是，在RTOG 0825试验中，贝伐珠单抗组患者与对照组相比，前者临床试验认知功能评分(P=0.038)、症状对日常活动的总体干扰程度(P＜0.001)及认知功能生活质量(P＜0.009)等方面的表现均明显更为糟糕。而在Avaglio试验中，贝伐珠单抗组患者比安慰剂组患者则表现出更好的生活质量、体能评分和更少的类固醇使用剂量。

为何出现差异？

纽约大学脑肿瘤中心主任、RTOG 0825试验特邀评论员Howard A. Fine医生表示，这两项试验在患者报告的结局方面出现明显差异可能归因于统计学方法的不同，也可能与Avaglio试验缺乏神经认知数据有关。

他说，可以解释贝伐珠单抗在RTOG 0825试验中较差的神经认知功能的其他因素包括该药可以稳定血脑屏障，降低MRI钆造影剂的增强效应，换言之，脑部扫描有可能难以清晰显示患者的放射学隐匿性疾病进展。

Gilbert医生和Fine医生评论道，至少在理论上，胶质母细胞瘤应当是血管生成抑制剂(例如贝伐珠单抗)的一个理想目标，原因是这类肿瘤表现为大量血管分布，而且内皮增生是该病的病理学定义的一部分。尽管贝伐珠单抗已被证明可改善应答率和延缓复发性胶质母细胞瘤进展，但该药在一线治疗中的表现却乏善可陈，这一结果令人疑惑。

潜在的解释还包括，此两项试验均采用交叉设计，贝伐珠单抗的递呈向肿瘤的效率不够理想，或者血管内皮生长因子受体可能并非胶质母细胞瘤的最佳靶点。

Fine 医生总结道，“虽然这些新数据展现出一些局限性，但我坚信贝伐珠单抗是继替莫唑胺以后最重要的胶质母细胞瘤潜在治疗药物。胶质母细胞瘤患者的治疗选择依然相当有限，正在进行中的和今后的试验将进一步优化在有限的治疗选择中，贝伐珠单抗在这类患者人群中的最佳使用方式和时机。”

RTOG 0285研究获得了国立癌症研究所的支持和基因泰克公司的额外支持。Avaglio研究获得了罗氏公司的支持。Gilbert医生报告称担任了基因泰克公司的顾问并从该公司获得酬金和研究支持。Mason医生报告称担任了罗氏公司的顾问。Fine医生披露称无相关利益冲突。

Frontline bevacizumab fails to boost glioblastoma survival in key trials
CHICAGO – Adding bevacizumab to frontline radiation and temozolomide therapy for glioblastoma produced disappointing results in a double-blind, placebo-controlled phase III trial.
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