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陈列平:肿瘤免疫治疗能走多远

2018-1-2 作者:毛冬蕾、施樱子、戴佳凌   来源:研发客 我要评论7
Tags: 陈列平  肿瘤免疫  


编者按

肿瘤免疫治疗是抗癌新药研发中炙手可热的领域:FDA今年5月批准第5个PD-1/PD-L1药物Durvalumab,8月批准诺华的CAR-T疗法Kymriah。一系列突破性产品的成功上市引起了医药研发界与投资界的广泛关注与讨论。

陈列平:肿瘤免疫治疗能走多远?

今天向大家谈谈肿瘤免疫的基本原理,特别对理论部分做一个描述。很多朋友经常问,在肿瘤免疫治疗领域,下一个最有效的靶点是什么?我个人体会是,这没有肯定答案。因为每一个靶点或通路都有自身特别的地方,要先花时间去研究清楚。重要的是要懂得基础原理,然后判断最好的机会在哪里,最可能有效的方法、分子、通路在哪里。今天演讲的题目是“肿瘤免疫治疗能走多远?”。我的回答是肿瘤免疫的基础研究能做多好,决定了肿瘤免疫治疗能走多远。

免疫学和免疫治疗三大问题

肿瘤免疫学和免疫治疗有三个基本问题。真正意义上的肿瘤免疫研究从上世纪50年代初开始,都是在回答这三个基础问题。第一,人体有没有自发的抗肿瘤反应?换句话说就是免疫系统能否识别肿瘤。这个问题免疫学界花了很多时间,现在有了答案。第二,有没有肿瘤特异的抗原?这个问题现在也基本有答案了,但还有很多悬而未决的问题。第三,到底什么因素决定一个肿瘤有免疫原性?也就是什么因素决定肿瘤能刺激免疫反应?这也是现在肿瘤免疫学里最重要的问题,还没有完全搞清楚。这些问题的回答,带来大量免疫治疗新方法和新思路的出现。也带动了新药临床试验。

第一,人体自身是否能产生肿瘤免疫反应?到现在为止仍有一些争议。最早的假设是Burnet和Thomas提出的“免疫监视”(immune surveillance)。到现在为止,只能说小部分是对的,因为它的基本假设都证明是错误的。但在当时这是很重要的假设。免疫学家在持续了几十年的证伪过程中,才使得理论不断丰富起来。

该理论基础假设是,我们身体的细胞在不停的产生突变,并以一定的频率出错。这些突变积累下来,非常巨大。因此我们的身体天天在产生肿瘤。免疫系统不停的在去掉这些肿瘤,这就是所谓的免疫监视。我们现在知道错误在哪里。机体确实在产生各种各样的突变,但机体是有一定能力把这些错误去掉的, 比如DNA修复酶的作用。实际上,机体产生肿瘤的效率没有想象那么高。如果这个假设是对的,就可以推测,如果一旦免疫反应有缺陷,肿瘤生长率、发生率应该非常高。实际上,这一点已经证明基本上是错误的。免疫监视对于病毒诱导的肿瘤是有效的,比如器官移植后,需要用免疫抑制剂,长期使用后,病人肿瘤(病毒性)发病率明显增高,但绝大多数实体瘤的发病率并没有增加。

肿瘤免疫学一个最重要发现是T淋巴细胞会抑制肿瘤生长,而且是主要的力量。自发的抗肿瘤免疫反应现在知道确实是有的。机体对于肿瘤有没有自发的免疫反应最大的证据就是在病理上有没有浸润肿瘤的免疫细胞。一类是效应细胞,直接对肿瘤产生杀伤或抑制。很多细胞都加入这个过程,但是最强大的还是T淋巴细胞,特别是CD8+淋巴细胞。还有一类是调节细胞,它不直接损伤肿瘤,而是调节控制效应细胞的功能。 

和早期病人不同的是,晚期肿瘤病人,浸润肿瘤的免疫细胞密度和成分个体差异很大。黑色素瘤的浸润数量最多。早期肿瘤被淋巴细胞浸润的比例较高,晚期较差。浸润都出现在肿瘤外周,中间的肿瘤因为低氧、供血不足已死亡,淋巴细胞也进不去。而正常组织中通常只有少量淋巴细胞。因此对第一个问题的回答是,在一部分病人身上,确实有自发产生的免疫反应。

第二个问题,肿瘤细胞有没有可以被免疫系统识别的特异抗原。这些抗原主要分为两大类:抗体识别的抗原和T细胞识别的抗原。现在已经证明,抗体识别的抗原大于99%都不是肿瘤特异的。虽然结果令人失望,但这一发现也不是完全徒劳的,这部分努力找到的抗原,现在成为CAR-T治疗的靶点。CAR-T是用抗体识别部分改造T细胞,改造的方法就是使用当年积累下来的抗体。 从这里可以看出,将来的CAR-T靶点不大可能是肿瘤特异的。现在用的最多的CD19属于正常B细胞抗原而不是肿瘤特异性抗原。因此CD19-CAR-T治疗是以牺牲正常B细胞为基础发展以来的。

上世纪70年代,比利时免疫学家Terry Boon对鉴定T细胞识别的抗原做出了非常重要的贡献。他的实验室首创用分子生物学方法,把肿瘤DNA提取后做了文库,把肿瘤里的所有抗原表达出来,然后用T细胞识别。在当时分子生物学技术还不发达的情况下,通过大量艰苦的工作,终于找到了CD8+ T细胞识别的抗原。在Terry Boon的工作之前,大家已经了解CD8+ T细胞识别的是短肽,但一直没有人找到CD8+ T 细胞能够识别的肿瘤抗原。Terry Boon找到了很多肿瘤高表达的抗原和突变抗原,奠定了肿瘤疫苗和现在TCR-T的治疗基础,也对我们理解T细胞对肿瘤的识别产生了非常重要的作用。

在人类基因组被测序之前,已经找到很多肿瘤抗原,大致有以下几类:

高表达的正常抗原: 如黑色素瘤高表达的Tyrosinase, TRP-1, TRP-2等等。Tyrosinase是酪蛋白,是产生黑色素需要的酶。这个酶在黑色素瘤中高表达。

分化抗原:在早期发育中曾经出现,但发育后消失的抗原,如NY-ESO-1, MAGEs,MUC-1, CEA, oncofetal antigens, AFP, CA-125。

Neoantigen:主要是基因突变产生的异常蛋白,如CDK4, p53, Ras, EGFRvIII。

由于快速测序技术的完善,肿瘤中大量的Neoantigen已经被发现。 但是Neoantigen和其他肿瘤抗原相比到底有多大优势,到现在为止并不清楚。 Neoantigen是由后天突变产生,因此可能特异性很强。但以前发现的肿瘤抗原比如NY-ESO-1,在正常组织中也基本不表达,特异性也很强,但由此制备的疫苗并无治疗效果。 Neoantigen的出现可能会产生一些高亲和力的抗原,因为它们没有免疫耐受,识别Neoantigen的T细胞没有在发育中被去掉。但现在发现并不是这样。识别Neoantigen的T细胞亲和力和其他抗原是一样的。所以现在在理论上,并不能说明Neoantigen比其他抗原好有多大优势,只是提供了一个更多的选择。

肿瘤疫苗之所以能被设计出来,很大一个原因就是抗原的发现, 以及如何让抗原更有效的被抗原提呈细胞提呈。 但我们知道,肿瘤疫苗的临床治疗效果是令人失望的,而且还出现了奇怪的临床现象。举个例子,2012年一篇论文提到一个抗原叫MAGE,是黑色素瘤的抗原,这个抗原被制成疫苗。注射给病人后,发现病人血中识别此抗原的T细胞数量明显增加,但肿瘤依然继续生长。说明血液中的淋巴细胞不是预测指标。血液中的淋巴细胞到了肿瘤周围还要再受到另外一个水平的调节,就算血液中有大量淋巴细胞,到了肿瘤周围也会被抑制,这也是 PD-1/PD-L1基本的工作原理。

到目前为止,全球已经开展了几千个肿瘤疫苗的临床试验,总的结果是令人失望的,仅有个别病人因此获益。一个糟糕的事情是绝大部分的阴性结果都没有被报告。美国FDA唯一批准的疫苗是针对前列腺癌的Provenge。虽然这个例子是成功的,但治疗效果很差,虽然FDA批准了,未来这个药也会慢慢退出市场。有意思的是,尽管治疗性疫苗失败了,预防性疫苗却很成功,比如HPV疫苗,在疾病还没有出现或者还处在早期时,肿瘤还没有出现,这个情况下注射疫苗会非常成功。这个结果当年也给我们提供了一个非常重要的思路:那就是肿瘤一旦生长起来,形成微环境,各种各样的抑制机制就会启动,疫苗的治疗作用就被抑制了。事实上治疗性疫苗从免疫学角度看是成功的,能刺激大量的淋巴细胞,但没有起到效果,一个主要的原因就是肿瘤形成了一个微环境。

因此回到第三个问题:什么决定免疫原性。我们已经知道肿瘤组织里经常有浸润淋巴细胞,而正常组织基本没有。说明肿瘤有能力刺激免疫反应。而且大部分肿瘤都有能被免疫系统识别的抗原,而且已经据此做出了疫苗,抗原特异的淋巴细胞也能被刺激产生,但是肿瘤细胞还在生长,说明肿瘤的免疫原性和针对肿瘤的免疫反应受到了抑制。 因此从90年代开始,肿瘤免疫研究领域开始探讨肿瘤的免疫抑制,逐渐形成一个重要的方向。这里提一下免疫学的术语抗原性和免疫原性。肿瘤表达抗原,说明有抗原性,但不会刺激或被免疫系统识别,说明没有免疫原性。这也是现在neoantigen研究最基础的问题之一。

最早的探讨是从淋巴细胞激活的两信号理论开始,两信号理论开始时很粗糙,现在此理论已经经过很大的改良: 淋巴细胞需要抗原刺激,以及共刺激信号的激活,缺一不可,这是基本理论。目前两信号理论已经有点过时,T细胞受体产生第一信号,共刺激信号分子产生共刺激信号,但是后来发现还有一个抑制信号,能够控制最初的刺激信号。我们在2004年提出了一个T细胞激活的网络模型,修改了两信号理论,并提出这些共刺激和共抑制信号不仅可以控制和定量调节T细胞信号,最重要是还可以决定T细胞反应方向。因为即使有抗原,淋巴细胞也可以产生截然相反的行为,可以是激活,也可以是抑制甚至死亡。说明T细胞的命运并不是由抗原决定,抗原只能启动T细胞,但是不能决定它的方向。

理论与治疗实践之路

九十年代中叶,我们实验室已经研究T细胞共刺激/共抑制信号多年,发现了多个T细胞共刺激/共抑制分子和它们的作用原理,积累了不少经验。在肿瘤免疫的低潮时,开始研究肿瘤免疫抑制现象的分子机制,当时是基于这样的假设:

在晚期肿瘤病人中,针对肿瘤的T细胞已经在血中出现,说明没有全身的免疫抑制,那么这个抑制很可能只在肿瘤附近出现。

有活性的T淋巴细胞到了肿瘤周围被抑制,这个抑制可能是肿瘤固有的,也可能是由淋巴细胞诱导出来的,是肿瘤针对免疫反应的负反馈。

现在回想起来,当年这些假设很大胆,也很超前。因为对同样一个现象可以有不同的解释,大家各说不一,关键就是谁能用实验证明自己是对的。我们做了很多实验,后来把这些想法和证据总结起来,在2012年提出一个叫“适应性抵抗“(adaptive resistance)的假说来解释PD-1/PD-L1通路的作用机理。

具体描述起来是T淋巴细胞到达肿瘤微环境,在识别抗原后,会释放一个重要的效应分子γ干扰素,干扰素可以放大免疫反应,并使得免疫反应更持久。但是干扰素也会作用于肿瘤细胞,上调B7-H1(PD-L1)。这个分子结合到PD-1上,抑制淋巴细胞活性。这可以理解为是细胞为保护自己而产生的一个负反馈。所以称之为适应性抵抗。

阻断PD-1/PD-L1的结合,把干扰素下游这个不好的作用去除了,干扰素的正向作用得以发挥。PD-1/PD-L1抗体的治疗就是根据这个原理设计的。因为这个机制在很多肿瘤中都存在,所以抗PD-1/PD-L1是广谱抗肿瘤药。但许多晚期肿瘤不使用这个机制,而是用了其他逃逸机制,抗PD-1/PD-L1就没有效果。抗PD治疗事实上没有激活新的免疫反应,而是把肿瘤微环境中被抑制的免疫反应给纠正过来;另一方面是靶向肿瘤微环境。

这个适应性抵抗从理论可以解释目前的很多临床发现,并且可以预测新的治疗效果。比如抗PD-1/PD-L1疗法是针对正在进行的免疫反应的微环境,对于没有浸润淋巴细胞的肿瘤,肯定没有效果。对于造血系统的肿瘤,如果不侵犯到组织中去,不诱导出肿瘤微环境,也可以预测该疗法无效。在不同的病人个体中,肿瘤用什么分子机制逃避免疫反应,是现在需要下大功夫研究的。

归纳起来,免疫治疗有两个基本的途径,一个是增强免疫反应,这代表了大部分现有免疫治疗的方法,比如IL-2,疫苗,CAT-T治疗,抗CTLA-4等等。但增强免疫反应的治疗方法,很多时候是弊大于利,只有在很少的病种里是有好处的。另一个就是以抗PD-1/PD-L1为代表的正常化免疫反应,就是把肿瘤微环境中缺陷的免疫反应纠正成正常。

目前的试验结果发现肿瘤微环境中PD-L1和淋巴细胞双阳性的病人在黑色素瘤中有45%,肺癌中有17%, 膀胱癌中有32%,这个比例和临床试验抗PD-1/PD-L1治疗的反应率很相似。现在有很多文献在讨论为何有些肿瘤抵抗PD-1/PD-L1治疗,在我看来这些肿瘤可以分为3类:

Target-missing resistance:这些肿瘤不表达PD-L1,或者有PD-L1但没有T淋巴细胞(缺乏PD-1),因此属于靶子缺失型。这种肿瘤对PD-1/PD-L1抗体治疗不可能有效果。明显有其他逃逸机制在起作用。

Primary resistance:肿瘤微环境中有PD-L1,也有T细胞,但病人对PD-1/PD-L1抗体治疗没有反应。这一类的病人很少。

Acquired resistance:肿瘤微环境中有PD-L1,也有T细胞。病人对PD-1/PD-L1抗体治疗最初也有反应,但是后来肿瘤复发,用PD-1/PD-L1抗体再治疗也无效。这一种才是真正的耐药。

现在大药厂正在进行上千个临床试验,进行几乎是随机结合的治疗。基本上是A+B,A+C,然后A+B+C。大部分试验用PD-1/PD-L1抗体治疗加上已有的治疗方式,在大规模地进行试验。有可能下一步,说不定会进行三个药联合的临床治疗,甚至是四个药、五个药的联合治疗。这种不用科学论证做治疗现在很普遍。大药厂有充足的资金,投入前没有好好考虑,没有科学根据在背后。完全以数量和规模来取胜。我认为更像是一种商业行为,而不是一种科学行为。 我不觉得这种做法是正确的。我个人认为第一步应该先搞清楚,到底什么机制在肿瘤微环境里。然后针对性地进行治疗。 

Q&A

Q1 有关肿瘤复发的问题,随着PD-1/PD-L1抗体的广泛使用,大家也渐渐看到一些复发的问题,今年在AACR还专门有一个讨论,专门探讨复发这个问题,陈教授能不能从原理上帮我们更好地解释一下,以及我们在治疗上应该从什么角度更好地解决复发的问题?

陈列平:这是重要的问题,复发应该从几个角度来看,通常我们希望治疗能达到长期效果,有几个指标是必须要达到的。第一个是淋巴细胞它必须是多克隆的激活,也就是说它针对的靶点必须要有多重性,如果只是针对某一个靶点的话,复发率通常都会比较高。肿瘤的遗传物质是不稳定的,它经常在变化,药物如果只针对一个靶点,那么这个靶点阴性的肿瘤细胞会继续生长,而且我们知道肿瘤在治疗过程中还会不断发生突变。因此就算99%的肿瘤细胞有药物靶向的抗原,但是只要1%没有,你把99%杀掉,那剩下的1%仍然会继续生长。第二是长期记忆T细胞的产生。这点我们现在也是知之甚少。

最近有个结果,说是反复用药,用了一年之后效果反而更好,但我的解读不同,而且认为这个结论是错的,因为两组病人一组用到出现部分反应就停药,另一组病人不停用药,他们的存活率几乎是一样的,没有统计上的差异。只是PFS看起来有些区别,但是OS几乎是没有区别的。也说明了抗PD治疗实际上并没有必要长期使用 。

Q2 如果血液中的效应T细胞不能预测免疫获益,那么血液中的Treg(调节性T细胞)降低可以预期免疫增强吗?免疫记忆在肿瘤免疫中的重要性?

陈列平:血液中的Treg能不能预测免疫反应,这个问题蛮有意思的。我知道有些实验正在进行。但在我看来,很可能不会有预测作用,为什么这么讲呢?因为根据我刚才讲的原理,PD-1/PD-L1主要作用于肿瘤微环境,至少开始的时候是作用在微环境里,只有微环境内的免疫反应达到一定的程度,一些免疫细胞才可能会被引流出来,进到血液里面。我们知道有引流淋巴结的存在,它会把微环境里面的细胞引流到血液里面,最后再循环到全身。后期经过一段时间治疗以后,血中有可能会见到一些变化,但是这个变化我觉得还达不到能被检测到的程度。

我们也做过一些实验,我们用的可能是现在最敏感的方法-叫做mass cytometry,就是所谓的流式细胞仪加上质谱组成的单细胞分析仪,这样的一个机器已经能精确测到很少的细胞了,我们还是不能检测到很明显的Treg改变。因此我只能这样讲,全身Treg的改变,很可能不能预测免疫反应。也有一些文章说他们可以测到一些改变,但是这些结果如果认真看的话,我认为结论含糊,质量不高。有一点我要提醒大家注意,因为现在正是风头,肿瘤免疫的文章都能发在好的杂志上,有一些很含糊的结果都能发在很好的杂志上,但这不能说明它就是一篇高质量的文章,所以说一定要注意分析它的结果。

第二个问题是说记忆细胞。这也是一个很重要的问题,但实际上,研究的人还非常少。这个细胞很难研究,记忆T细胞说起来,概念已经存在很久了,也有很多名人研究过记忆T细胞,但你只要问他一个很简单的问题:记忆细胞究竟有什么标志,这些人马上就结巴了,他们只能告诉你一个相对的标志,而且后面还要加上很多的定语,也就是说他说描述的记忆细胞还混有其他细胞。总的来讲,记忆细胞到现在为止都还没有一个或一组好的标志来精确鉴定。这很像现在的干细胞研究,也是没有一个很明确的标志,只有一组标志可以说明它富集的情况。

在这种情况下,做这个实验是很难的,但如果能够定量的话,记忆细胞应该可以决定这个病人的免疫效应有多长,我觉得这方面完全是由记忆T细胞来决定的,只是我们还不知道怎么去检测它。第一是细胞标志的问题,还有一个是位置的问题。记忆细胞究竟在哪里比较容易找到,很多人都在血液中做实验,实际上记忆细胞在血里面的量是很少的,而我们知道骨髓是记忆细胞存在一个很重要的地方,但是我们不能经常给病人做骨髓穿刺,这是技术上的问题,从血里面找记忆细胞是最容易实现的,但是血中能不能反应体内真正的记忆细胞的量,现在还不能预测,这是技术上的困难。

Q3 您觉得将来的溶瘤病毒应用的方向在什么地方?因为现在看起来,它主要还是通过免疫应答来产生抗肿瘤的效果,而不是真正的病毒侵染的效果。您觉得如果是这样的话,我们是不是可以把病毒进行更多的改造,例如让其携带更多的肿瘤抗原? 

陈列平:这个也是现在比较热门的一个方向,实际上,溶瘤病毒疗法的早期目标是直接用病毒溶解肿瘤,而不是产生免疫应答反应。但后来发现这种疗法真正要产生长期效果,还是要依赖一部分的免疫反应,但现在的问题是,我们还无法预测要对溶瘤病毒进行哪些改造,它才能稳定地产生免疫反应,因为现在有些病毒它产生的免疫反应效果比较好,有些病毒不好。其中还有一个问题病毒本身自己也携带抗原,因此一大部分免疫反应是抗病毒本身,机体产生的免疫反应有的时就集中到了抗病毒的反应上,这会影响真正抗肿瘤抗原反应的效果。到现在为止从理论上还没有解决这个问题,也就是让机体主要产生抗肿瘤而非抗病毒的反应,因为抗病毒的反应实际上是没有用。

第二个问题是溶瘤病毒现在只能够局部使用,全身使用还没有很好的药物递送方法,能让它比较有选择性地抵达肿瘤部位而不是其他的器官,这也是一个很大的问题,但这个问题不是溶瘤病毒本身的问题,而是整个制药行业的问题。现在还没有一个人或者公司能明确表示他们找到了一种方法可以将药物选择性地递送到肿瘤里面而不影响其他正常的器官,这也是一个很大的瓶颈。像纳米给药这类的概念,提出以后现在都没有下文了,原因是基本原理上并没有搞清楚。溶瘤病毒现在只能局部给药,治疗上就会有一些限制,有些肿瘤没有办法局部给药,就不能使用这个疗法了。

Q4 胃肠道肿瘤组织中淋巴细胞多少和MSI缺陷程度是相关的,这对胃肠肿瘤高发的中国病人和肿瘤免疫药物来说是利好,预计会有相当多病人对抗PD-1/PD-L1药物有反应,陈教授能否对此发表一些看法?

陈列平:胃肠肿瘤总的来说反应率不是很高,所以说要有biomarker。在有浸润淋巴细胞的患者中,还有相当一部分是没有表达PD-L1的,这部分病人PD-1/PD-L1药物治疗无效。实际上应该是淋巴细胞再加上PD-L1这两个生物标记物才能正确预测可能对药物产生应答的病人。现在文献里边流传着一个错误,说PD-L1阴性的病人也有一部分对PD-1治疗有反应,但实际上我们应该清楚知道,这些所谓阴性实际上是假阴性,因为肿瘤表达PD-L1不是整个肿瘤都表达,而是部分区域表达。原理很简单,只有淋巴细胞释放干扰素才会促使PD-1表达,但干扰素在肿瘤中不会走的很远,因为受体到处都是,释放的干扰素很快会被受体抓住。所以所谓的活检阴性很多都是假阴性。

Q5 是不是早期阶段的肿瘤对抗PD-1/PD-L1药物的反应会更好?

陈列平:这点我曾经提到过。我们比较过,肿瘤一期二期患者确实有更多的浸润淋巴细胞,而且免疫系统的活性相对好,表达PD-L1也高,实际反映的是免疫系统相对比较正常。还有早期肿瘤异质性少一些,所以从这个角度来讲,抗PD-1/PD-L1治疗早期肿瘤效果会更好,但这个只是我的预测,还有待证明。

Q6 我的问题和41-43页ppt相关,这些组织和数据是还未接受过治疗的病人还是已经治疗过的病人?我想如果是病人用化疗之后的结果会不会不一样?这对于抗PD-1/PD-L1是一线还是二线,联合使用还是其他用法有一定指导意义?

陈列平:我们的病人绝大多数都是还未接受过治疗的病人。这些都是诊断肿瘤的病理报告,都是化疗之前的。化疗之后会不会改变?完全可能。因为有相当大一部分化疗会对淋巴细胞浸润有影响。

Q7 文章发现JQ1对PD-L1有很好的抑制,而JQ1成本远远低于抗体,可以替代抗体使用么?

陈列平:我不知道JQ1这个药特异性怎么样,许多小分子药特异性不强。现在有不少人提出不用抗体用小分子来抑制PD-L1表达,我觉得这个方向主要看特异性。

您觉得现在有些人做PD-1、PD-L1的小分子的抑制剂,您觉得不是个很好的方法,是这个意思么?

梅斯医学注:JQ1是bromodomain 抑制剂,目前在一些研究中用于肿瘤的治疗,可以靶向BRD2, BRD3, BRD4, BRDT等蛋白。但未进入临床

陈列平:也不能说完全不好。第一是特异性不一定有抗体这么好。第二是如果从商业化角度来讲,不一定会省钱。

Q8 现在是否缺乏更好地表征肿瘤微环境的检测工具?正在发展的单细胞分析技术,是否会对肿瘤微环境的表征产生影响?

陈列平:这是现在头疼的问题,因为微环境毕竟要拿到肿瘤局部组织,而且组织有异质性,第一是能不能拿到组织,第二是拿到的组织有没有代表性,第三才是怎么分析,所以现在问题很大。很多研究还没有涉及到第三个问题,还在解决前两个问题。 现在有很多单细胞分析方法,分析效果也不错。但结果和组织能不能拿到和是否有代表性密切相关。

Q9 您对nivo+ipi和nivo+ipi+chemo的合用怎么看?

陈列平:nivo+ipi这个试验我一直觉得不成功。因为到现在为止,我们见到了缓解率的数据,但是总生存期的数据一直不是差异很明显。也就是对真正的存活影响不大,而且药物联用毒性会大很多,很多病人不能完成治疗,这部分病人占了很大比例,所以我不认为这个治疗很有前景。这两个药结合它的治疗效果是一个相加效应,但是产生毒性却是一个协同效应,这不是我们想见到的,我们希望见到有效性是协同增加,而毒性最多是相加效应,但是现实是反过来的。因此我不理解为什么要把这两个药联用,为什么不先用一个,然后再用另一个?为什么一定要放在一起,放大毒性,对此我不是很理解。我对加化疗联用方案不看好,这种做法有点像玩火,因为化疗是对免疫反应有损伤的方法。

责编:毛冬蕾、施樱子、戴佳凌



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神功盖世

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2018-1-4 11:20:27 回复

sunfeifeiyang

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2018-1-4 11:15:40 回复

方舒

学习

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2018-1-3 22:08:18 回复

sunfeifeiyang

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2018-1-3 7:03:57 回复

神功盖世

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2018-1-2 18:39:02 回复

神功盖世

学习

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2018-1-2 18:37:32 回复

lovetcm

果然大伽.认识深刻

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2018-1-2 18:16:28 回复

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