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Sci tranl med:用GCase小分子调节剂(S-181)治疗帕金森病

2019-10-23 作者:QQY   来源:梅斯原创 我要评论0

编码溶酶体β-葡糖脑苷脂酶(GCase)的GBA1基因突变是帕金森病(PD)的最常见的风险因素。野生型GCase活性减弱可能会促进PD的病理进展,激活野生型GCase或可成为PD的治疗方法。GCase已被确定为PD的潜在治疗靶点,目前的研究重点是将突变型GCase转移到溶酶体的化学伴侣。

但几种与GBA1相关的PDs类型以及与LRRK2、DJ-1和PARKIN突变相关的PD,野生型GCase激活,提示存在替代途径。Burbulla等人合成了一种新的GCase小分子调节剂,S-181,可增强散发性PD患者来源的iPSC来源的多巴胺神经元的野生型GCase活性,也可增强携带GBA1 84GG突变或LRRK2、DJ-1或PARKIN基因突变的GCase活性降低的患者的GCase活性。用S-181治疗这些PD患者iPSC来源的多巴胺神经元,可修复其部分溶酶体功能,减少氧化多巴胺,葡糖神经酰胺和α-突触核蛋白的积累。

此外,S-181治疗携带GBA1基因D409V杂合突变的小鼠(Gba1D409V/+)可激活野生型GCase,进而减少小鼠脑组织中的GCase脂质底物和α-突触核蛋白。

本研究表明通过小分子调节剂激活野生型GCase有望成为治疗表现为GCase活性减弱的家族性和散发性PD的新疗法。

原始出处:

Lena F. Burbulla, et al.A modulator of wild-type glucocerebrosidase improves pathogenic phenotypes in dopaminergic neuronal models of Parkinson’s disease.Science Translational Medicine  16 Oct 2019:Vol. 11, Issue 514, eaau6870. DOI: 10.1126/scitranslmed.aau6870

本文系梅斯医学(MedSci)原创编译整理,转载需授权!



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