Sci tranl med:用GCase小分子调节剂(S-181)治疗帕金森病

2019-10-23 QQY 梅斯原创

编码溶酶体β-葡糖脑苷脂酶(GCase)的GBA1基因突变是帕金森病(PD)的最常见的风险因素。野生型GCase活性减弱可能会促进PD的病理进展,激活野生型GCase或可成为PD的治疗方法。GCase已被确定为PD的潜在治疗靶点,目前的研究重点是将突变型GCase转移到溶酶体的化学伴侣。但几种与GBA1相关的PDs类型以及与LRRK2、DJ-1和PARKIN突变相关的PD,野生型GCase激活,提

编码溶酶体β-葡糖脑苷脂酶(GCase)的GBA1基因突变是帕金森病(PD)的最常见的风险因素。野生型GCase活性减弱可能会促进PD的病理进展,激活野生型GCase或可成为PD的治疗方法。GCase已被确定为PD的潜在治疗靶点,目前的研究重点是将突变型GCase转移到溶酶体的化学伴侣。

但几种与GBA1相关的PDs类型以及与LRRK2、DJ-1和PARKIN突变相关的PD,野生型GCase激活,提示存在替代途径。Burbulla等人合成了一种新的GCase小分子调节剂,S-181,可增强散发性PD患者来源的iPSC来源的多巴胺神经元的野生型GCase活性,也可增强携带GBA1 84GG突变或LRRK2、DJ-1或PARKIN基因突变的GCase活性降低的患者的GCase活性。用S-181治疗这些PD患者iPSC来源的多巴胺神经元,可修复其部分溶酶体功能,减少氧化多巴胺,葡糖神经酰胺和α-突触核蛋白的积累。

此外,S-181治疗携带GBA1基因D409V杂合突变的小鼠(Gba1D409V/+)可激活野生型GCase,进而减少小鼠脑组织中的GCase脂质底物和α-突触核蛋白。

本研究表明通过小分子调节剂激活野生型GCase有望成为治疗表现为GCase活性减弱的家族性和散发性PD的新疗法。

原始出处:

Lena F. Burbulla, et al.A modulator of wild-type glucocerebrosidase improves pathogenic phenotypes in dopaminergic neuronal models of Parkinson’s disease.Science Translational Medicine  16 Oct 2019:Vol. 11, Issue 514, eaau6870. DOI: 10.1126/scitranslmed.aau6870

本文系梅斯医学(MedSci)原创编译整理,转载需授权!

相关资讯

NEJM:橄榄球运动员的神经退行性疾病死亡风险增加

在这项回顾性流行病学分析中,前苏格兰职业橄榄球运动员的神经退行性疾病死亡率高于对照组,其他常见疾病死亡率低于对照组

罗蔚锋教授:应用A肉型肉毒毒素治疗帕金森病抑郁的基础与临床研究| NCN2019

帕金森病(PD)是老年人中常见的神经系统退行性疾病,除了经典的运动症状外,一些非运动症状也给患者带来极大的痛苦,如嗅觉减退、睡眠障碍及抑郁等。抑郁是PD常伴发的精神障碍,发病率平均约40%,PD合并抑郁症状的患者常有认知功能损害、运动功能及日常生活能力的下降,严重影响了患者的生活质量,导致致残率及病死率增加。治疗PD的方法有药物治疗和非药物治疗,非药物疗法中主要有重复经磁刺激、认知行为疗法、电休克

Neurology:帕金森病患者直立性低血压

由此可见,在这项基于人群的研究中,研究人员发现OH是一种非常常见但未治疗的并发症。早期PD与疾病特异性症状和药物治疗相关。该研究的结果表明临床医生应该更积极地评估和控制PD患者的OH。

2019 加拿大指南:帕金森病

帕金森病是一种慢性进展性疾病,第一版加拿大帕金森病指南于2012年发布,本文是对2012年版指南的更新,目的是加强加拿大帕金森病的护理。指南主要建议内容涉及帕金森病的诊断和进展,治疗,姑息治疗等。

并非人类 “专利”,食蟹猴也会罹患帕金森病

众所周知,面对自身的疾病,人类还有太多未知的奥秘等待着去探究。但因医学伦理学的限制,许多基础与临床研究的前沿探索不能直接从患者开展,目前最好的途径是借助实验动物模型。

Neurology:NfL是帕金森病严重程度和进展的生物标志物

由此可见,血浆NfL水平与PD患者运动和认知功能的疾病严重程度和进展相关。