Emanue－综合征胎儿一例（产前诊断、NT增厚）
2019-10-28 徐玲玲 王振宇 毛倩倩 浙江省宁波市妇女儿童医院
孕妇25岁，孕1产0。其配偶28岁，否认近亲婚配，否认家族遗传性疾病史。本次妊娠在本院进行规律产前检查。孕12周+3，胎儿颈项透明层(nuchal translucency，NT)厚度为3.3 mm;孕12周+4及孕18周+3，本院行血清学筛查提示21-三体、18-三体和开放性神经管畸形(open neural tube defect，ONTD)均低风险。因NT增厚，建议于中孕期行羊膜腔穿刺、羊水
孕妇25岁，孕1产0。其配偶28岁，否认近亲婚配，否认家族遗传性疾病史。本次妊娠在本院进行规律产前检查。孕12周+3，胎儿颈项透明层(nuchal translucency，NT)厚度为3.3 mm;孕12周+4及孕18周+3，本院行血清学筛查提示21-三体、18-三体和开放性神经管畸形(open neural tube defect，ONTD)均低风险。因NT增厚，建议于中孕期行羊膜腔穿刺、羊水细胞染色体核型分析。孕妇因担心穿刺风险拒绝检查。孕24周+2超声提示“胎儿生长受限，侧脑室增宽(14 mm)、后颅窝增宽(13 mm)、右侧多囊性发育不良肾、左侧双肾盂”。孕妇于孕25周+1来本院产前诊断中心咨询，由于已超出羊水细胞培养孕周，建议孕妇行脐静脉穿刺术。术前签署知情同意书。术中抽取脐静脉血行细胞培养、G显带核型分析和单核苷酸多态性阵列分析(single nucleotide polymorphism array，SNP-array)检查。同时，抽取夫妻双方外周血行染色体核型分析。分析显示，胎儿核型为47,XX,+mar，其父核型正常，其母核型为46,XX,t(11;22)(q23;q11.2)。胎儿脐静脉血SNP-array结果显示，在11q23.3q25存在18.2 Mb重复，在22q11.1q11.21存在3.4 Mb重复。结合胎儿核型、母亲核型以及胎儿芯片结果分析，胎儿的额外标记染色体+der(22)t(11;22)(q23.3;q11.21)。综合影像学和遗传学检查结果，胎儿确诊为Emanuel综合征。经遗传咨询，孕妇于孕28周选择终止妊娠，行引产术。引产儿为女性，体重1 450 g，身长28 cm，头围25 cm，外观未见明显异常。由于未能获得孕妇及其家属的知情同意，未能对引产儿做进一步检查。
讨论
t(11;22)(q23;q11)是一种复发性平衡易位，携带者发生频率约为1/4 000~1/10 000。研究表明，t(11;22)(q23;q11)携带者染色体断裂点都位于一段具有一定长度的富含AT回文的重复序列中央，11号染色体上的AT富集回文重复序列(palindrome AT rich repeat，PATRR)11 的长度约为450 bp，22 号染色体上的 AT富集回文序列PATRR22，长度约为590 bp，2个回文序列可以各自通过DNA单链内碱基配对形成茎环形发卡或十字突出样二级结构，并介导其间形成类似交互易位的序列重排。染色体重排没有打断功能基因，因此携带者本身无临床表型。但是携带者生育时，男性表现为不育，女性则表现为早孕期反复自然流产，甚至生育非平衡性染色体病患儿，受累患儿核型为47,XN,+der(22)t(11;22)。携带者的生殖细胞在减数分裂时，同源染色体发生联会，2对易位同源染色体形成异常的四价体，并以不同组合方式分离。除以2∶2交互方式的分离可形成完全正常或与亲代相同的平衡易位配子外，其他方式的分离都会生成含有不平衡染色体片段的配子。不平衡片段较大时，可造成配子死亡，生殖细胞活性数量减少;不平衡片段较小时，可与正常配子受精形成胚胎，但胚胎宫内存活受限，并可造成流产、胚胎停育或死胎。由于t(11;22)(q23;q11)的衍生22号染色体很小，易以3∶1分离方式和正常22号、11号染色体进入同一子代细胞，这种配子所含不平衡片段很小，与正常配子受精形成的胚胎可存活至出生。推测本例即为此种方式的分离。
额外der(22)t(11;22)综合征也称Emanuel 综合征，其在线人类孟德尔遗传数据库编号为609029。该病的发病率据报道为1/110 000。目前本病仅报告了100余例，携带者有10%以上的风险生育Emanuel综合征患儿。本病的主要临床表现为智力低下、发育落后，先天多发畸形和特殊颅面特征。其中，主要颅面特征为小头、耳畸形、腭裂或者高腭弓及小下颌，先天畸形主要包括心脏缺陷(常见房、室间隔缺损和动脉导管未闭)，肾脏异常(从完全肾缺如到不同程度发育不全)、男性生殖系统异常(隐睾、小阴茎)等，中枢神经系统异常主要包括 Dandy-Walker 畸形、胼胝体发育不全、脑室扩大和无嗅脑等。本例孕妇于孕12周+3超声示NT厚度3.3 mm，孕24周+2超声提示胎儿存在中枢系统和泌尿系统畸形，包括侧脑室增宽、后颅窝增宽，右侧多囊性发育不良肾和左侧双肾盂等。经过染色体核型分析、SNP-array检查以及父母核型验证，确定胎儿携带额外衍生22号染色体，因此诊断为Emanuel综合征。胎儿异常表型源于22q11.1q11.21和11q23.3q25的重复，这2个区域共包含在线人类孟德尔遗传基因171个。由于涉及基因众多，目前对于Emanuel综合征的临床表型与具体基因的相关性尚无定论。22q11.1q11.21区域与22q11.2微重复综合征有大部分区域重合，而22q11.2微重复表型较轻，且有很多无表型的病例报道[8]。因此可以认为，Emanuel综合征的临床表型可能多与11q23-qter的重复相关。Klaassens等[9]曾报告了1例由于t(11;12)易位而导致11q部分三体的先天性膈疝病例。先天性膈疝也是Emanuel综合征的常见表型，据此推测先天性膈疝可能与11q部分三体有一定的相关性。
在产前超声提示异常的胎儿中，可以发现相当比例的染色体异常。其中，标记染色体常因太小且无法明确其来源，而难以咨询。本病例中，320~400条带显带水平发现胎儿携带额外标记染色体，但无法判断来源。对胎儿父母的染色体核型分析发现，母亲为t(11;22)携带者，结合胎儿脐带血SNP-array的分析结果，确定标记染色体为der(22) t(11;22)，并综合超声异常表现，明确Emanuel综合征的诊断。由本例认为，产前诊断中，常规核型分析发现染色体异常时，应对胎儿父母进行追溯，必要时结合SNP-array或荧光原位杂交等技术手段，使患者得到及时诊断，并降低再次生育缺陷儿的风险[10]。本病例经遗传咨询，孕妇及家属要求终止妊娠，临床医生也建议其再次妊娠时仍需进行产前诊断。
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