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MELAS诊断一波三折 曾离正确诊断一步之遥

2017-9-7 作者:张微微 戚晓昆   来源:神经科少见病例 我要评论0
Tags: MELAS  诊断  头痛  
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19岁男性,反复发作头痛伴抽搐,病程4年。病程初期反复发作头痛,无影像学改变。2年后头痛再次发作伴右侧偏盲,伴癫痫大发作,头颅MRI发现病灶,有枕叶癫痫反复发作;病后3年每隔10天发热头痛。病后4年头痛频繁,再次癫痫发作。该患者的诊断可谓一波三折。在该院最终确诊之前,其他医院也曾接近正确诊断,但终因差之毫厘失之千里。

临床资料

患者男性,19岁。主诉发作性头痛4年,加重伴右侧偏盲、抽搐2年,于2002年4月25日入我院。

患者于1998年4月首发剧烈头痛,为持续性全头痛,以前额及双颞为主,查头颅CT正常,行腰穿检查后诊断为“病毒性脑膜脑炎”,经治疗后好转(具体不详)。自此常有头痛发作。2000年6月头痛发作时伴右侧“偏盲”,右侧半视野雾状,其中有闪光感,持续数分钟缓解。并出现一次神志不清、口吐白沫、左面部、四肢躯干强直抽搐,数分钟缓解。查头颅MRI发现“右枕病灶”。此后头痛发作频繁,发作常伴右侧偏盲、双手及前臂抽搐,在多家医院查头颅MRI、磁共振血管成像(MRA)、数字血管造影(DSA)诊断“左枕及右侧基底节区脑梗死”,2001年1~3月在外院住院,经“肌活检(ATP染色)、运动耐受乳酸丙酮酸测定,基因检测”等认为可排除线粒体脑肌病。2001年3月起,每隔10余天有头痛、发热(38℃)、鼻塞,均按“上感”,用抗生素无效,抗病毒及联合激素治疗后体温可下降,半年后服用中药,发热次数减少。2001年12月再次出现强直、阵挛发作。2002年4月因头痛增多,查头颅CT示“左枕‐右基底节病灶无变化,左额、颞、右枕发现新病灶,左侧侧脑室扩大”。病后记忆力、表达能力略下降。

查体:

内科系统检查无异常。神经系统:神清,反应略迟钝。脑神经检查未见异常,四肢肌力、肌张力、深浅感觉均对称正常,反射对称,未见病理反射。

过去史、个人史无特殊、无家族遗传病史。

辅助检查

血尿便常规、血沉、生化全套、免疫四项正常。

心电图(02‐4‐26):窦性心动过速,不完全右束支传导阻滞,左室高电压,部分ST‐T改变。

脑电图:(02‐4‐26):不正常,各导联未见明显α波,可见广泛弥漫性4~7c/s低至中幅θ波,有时右侧波幅较左侧高,以枕、顶区为著。并可见较多中波幅2~3c/sδ波,各导联可见少量短程爆发性高波幅2~3c/s的尖慢波,双侧基本对称。

肌电图未见特征性改变,体感诱发电位无异常。

头颅影像:00‐06‐09 MRI平扫:除左内囊后肢远端一0.5cm×0.3cm稍长T1、长T2信号外,无其他明显异常。00‐06‐26 CT平扫:右基底节及左枕叶低密度影。00‐11‐29 MRI平扫:右基底节小灶及左枕叶皮质大片长T1、长T2信号;FLAIR:可见左枕叶皮质内侧高信号。01‐01‐03 MRI平扫:右基底节1.1cm×0.8cm,左基底节0.2cm×0.3cm,左枕叶皮质大片长T1、长T2信号(图3.9‐1、图3.9‐2),波及同侧顶下小叶及胼胝体压部;MRI增强未见强化(图3.9‐3);MRA:左大脑后动脉较右侧分支多且粗(图3.9‐4)。02‐04‐20 CT:除原有病灶外(左枕病灶缩小),又出现左额、颞及右侧颞枕皮质低信号(图3.9‐5、图3.9‐6)。

住院后予抗生素、抗病毒、抗癫痫等治疗,仍间有头痛发作、偶有右面部、手抽搐及右侧偏盲。后行右腓肠肌肌肉及脑立体定向左枕病灶活检术。


图3﹒9‐1头颅MRI

右基底节1﹒1cm×0﹒8cm,左基底节0.2cm×0.3cm,左枕叶皮质大片长T1、长T2信号


图3﹒9‐2头颅MRI


图3﹒9‐3MRI增强未见强化


图3﹒9‐4MRA左侧大脑后动脉较右侧分支多且粗


图3﹒9‐5头颅CT


图3﹒9‐6头颅CT

左枕‐右内囊后肢病灶无变化,左额、颞、右枕新的低密度灶

讨论

该病例特点为:

①少年起病,反复发作头痛伴抽搐,病程4年;②病程初期反复发作头痛,无影像学改变,2年后头痛再次发作伴右侧偏盲,伴癫痫大发作,头颅MRI发现病灶,有枕叶癫痫反复发作;病后3年每隔10天发热头痛,抗病毒联合激素及中药治疗,此期间不伴癫痫发作;③病后4年头痛频繁,再次癫痫发作,头颅CT示发现新病灶,且左侧侧脑室扩大;④查体:除患者智能略减退外,神经系统查体未见异常体征;⑤心电图异常;⑥脑电图示:全脑损害,有短程爆发性高波幅尖慢波;⑦头颅CT、MRI提示病灶逐渐增多,旧病灶无明显好转,病灶累及皮质及皮质下白质,范围广泛,类似脑梗死表现,但不符合血管分布特点。

定位诊断:

根据右侧偏盲,定位于视交叉以后视觉通路,结合影像学定位于左侧枕叶;病程中有抽搐,考虑大脑皮质受累,以皮质损害为主,皮质下有受累。结合影像学定位于双侧基底节、左侧枕、额、颞叶及右侧颞枕皮质。

定性诊断:

(1)线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS):该病好发于5~40岁,常有发作头痛、抽搐、卒中样发作,呈进行性发展。MRI可见大脑半球皮质长T1、长T2信号,常累及一侧或双侧颞叶、顶叶、枕叶、额叶及岛叶,皮质下白质可受累,而深部白质多正常,部分病例可见血管增多增粗。与此病例较相符。但也有不支持特点:①无身材矮小、视网膜变性、听力减退等伴随症状;②曾经做过肌活检除外线粒体脑肌病;③运动耐受试验无乳酸升高的证据。

(2)炎性肉芽肿:多见于青少年,临床表现可多种多样,多有局限性占位效应,CT或MRI可发现大脑、小脑、脑干、脊髓等部位单个或多个灶性病变。经抗炎治疗,尤其是激素,病灶可明显减小后消失,但可复发。此患者为青年男性,主要表现为发作性头痛,伴有抽搐,病程中反复发热,经抗病毒及激素联合治疗后,体温下降,左枕病灶也减小,较符合炎性肉芽肿。但也有不支持特点:炎性肉芽肿在CT或MRI上均可显示病灶有不同程度的占位效应,此患者不符。

(3)中枢神经系统肿瘤:患者主要表现为发作性头痛,伴有偏盲、抽搐,MRI示双侧基底节、左侧枕、额、颞叶及右侧颞枕皮质长T1、长T2信号,脑电图异常,应考虑到中枢神经系统肿瘤的可能。此患者反复发作,经激素治疗有好转,故不能除外中枢神经系统淋巴瘤。但病程相对较长,部位不典型,影像学未提示有占位效应是不支持点。

(4)CADASIL,即伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体遗传脑动脉病。该病多在50岁以前发病,无脑血管病危险因素。可有卒中样发作、偏头痛、情感异常、皮质下痴呆,MRI显示脑白质异常,无皮质梗死灶。病理可见动脉中膜出现特征性的嗜锇颗粒,可通过脑血管活检或皮肤、肌肉活检发现。本例为青年男性,发作性头痛伴卒中样发作,无脑血管病危险因素,与该病相符。不支持点为该患者无家族史,且以皮质受损为主。

病理报告:

右腓肠肌组织学和组织化学检查结果:肌肉横切面显示数个边界清楚的肌纤维束。肌间小血管壁无增厚和出现异常沉积物质。肌束内多角状肌纤维排列紧密,偶见个别分散和成组出现的小角状萎缩的肌纤维,个别肌纤维内存在较多核内移,未见肌纤维坏死、再生、肥大、分裂、环状肌纤维和空泡形成。在改良的高墨瑞(MGT)染色显示部分肌纤维膜下出现红色的短线结构,可见少数不典型的不整红边纤维(RRF)(图3.9‐7)。油红O(ORO)染色显示肌纤维内脂肪滴轻度增多。PAS染色显示肌纤维无明显深染。在ATP酶的酸性反应系列Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维呈现棋盘格样分布,少量萎缩的肌纤维累及两型。细胞色素C(COX)(图3.9‐8)和琥珀酸脱氢酶(SDH)染色(图3.9‐9)显示个别肌纤维深染或有深染的小血管。神经元特异性烯醇化酶(NSE)染色示个别萎缩肌纤维深染。肌肉病理诊断:不典型RRF、COX和SDH深染的肌纤维以及SDH深染的小血管均提示存在线粒体的异常,符合MELAS的骨骼肌病理改变特点。


图3﹒9‐7MGT×400深染的RRF


图3﹒9‐8COX×400深染的肌纤维


图3﹒9‐9SDH×400深染的肌纤维和小血管

脑活检:

所取组织见较明显分层坏死(图3.9‐10),白质内组织水肿疏松,伴反应性星形细胞增生(图3.9‐11),坏死皮质内神经元消失伴弥漫小血管增生(图3.9‐12),可见一些吞噬脂质的格子细胞。病理结果结合临床倾向线粒体脑病。


图3﹒9‐10HE×200右侧皮质相对正常,左侧显示皮质内分层坏死,小血管增生


图3﹒9‐11HE×400反应性增生的肥胖型星形细胞


图3﹒9‐12HE×400显示增生的小血管和吞噬脂质的格子细胞

讨论

本例诊断过程曲折,在外院也曾经怀疑过线粒体脑肌病,但肌活检仅做了ATP染色,未进行其他酶学的染色。因而,未能明确诊断。我们认为在诊断中应注意以下几个问题:①在家族遗传的线粒体脑肌病患者,可有身材矮小、消瘦、运动不耐受、视网膜变性、听力减退等特点。而在散发的患者这些症状并不一定明显,如本例。②线粒体脑肌病可以是以脑病为主,或是以肌病为主,或两者均显著,以脑病为主者,肌病特点则并不显著,因而,乳酸丙酮酸水平可能无异常,肌电图也可正常,肌活检改变也不典型。本例即如此,但脑部病变更突出。③由于线粒体脑肌病是多基因位点突变疾病,很多未知位点的基因突变现尚未搞清,因而,进行基因测序只能证实少数位点的基因是否有病变。④本病主要为皮质受累,而且好发于顶枕颞交界、枕叶皮质。随时间推移脑室会不同程度的扩大。但增强时,病灶一般不强化,也无占位效应。MELAS的影像学随着病情发展及转归是可变化的,有的病灶可好转或变小,但也可出现新病灶,MRI血管成像(MRA)可发现病变侧的血管分支更多更粗。本例和我们以往遇到的病例均有此特点。有趣的是,本例双侧基底节区有不对称的病灶,似Leigh的改变,这在以往较少见。⑤对于线粒体脑肌病而言,脑活检尤为重要,且更具辅助诊断价值。应争取对怀疑者进行脑活检。⑥本病的临床特点比较典型,由于本病为代谢障碍,所以可有低热症状。此外,MELAS还可有精神异常发作、癫痫发作、短暂性全面遗忘症等表现。心电图常有房室传导阻滞或预激综合征等表现。该病临床缓解往往不一定是抗炎、抗病毒、脱水等治疗所起的作用,而取决于脑代谢的改善。⑦肌活检MGT染色并非唯一的染色方法,SDH、苏木素及COX等染色方法有比MGT更为突出的效果。应借助多种染色方法进行组织病理工作。



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