当糖尿病遇上高血压该怎么办？
2017-11-14 王绵 张力辉 殷立新 内分泌系统疾病
男性，71岁，多尿、烦渴、多饮5个月，加重伴乏力、视力下降15天并伴有高血压史10年。一直服用降压药物治疗。通过此病例我们可以了解一下糖尿病的病因、流行病学和发病机制；熟悉糖尿病的分型、各型的临床特点和诊断标准以及掌握2型糖尿病的治疗原则以及各种降糖药物的特点、降糖机制和不良反应。
男性，71岁，多尿、烦渴、多饮5个月，加重伴乏力、视力下降15天并伴有高血压史10年。一直服用降压药物治疗。通过此病例我们可以了解一下糖尿病的病因、流行病学和发病机制；熟悉糖尿病的分型、各型的临床特点和诊断标准以及掌握2型糖尿病的治疗原则以及各种降糖药物的特点、降糖机制和不良反应。
病例介绍
主诉 多尿、烦渴、多饮5个月，加重伴乏力、视力下降15天。
现病史 患者5个月前无诱因出现多尿、烦渴、多饮，曾在社区医院查空腹血糖5.1mmol／L，未检测餐后血糖。近15天来上述症状加重，乏力明显，视力下降。门诊查空腹血糖6.6mmol／L，餐后2小时血糖16.3mmol／L，尿糖（3 ＋），尿酮体阴性。
患者自发病以来，精神、饮食、睡眠尚可，无胸闷、气短，无肢体活动障碍，无腹泻与便秘交替，无手足麻凉。
家族史 无糖尿病家族史，无其他遗传病及传染病病史。
个人史 生于原籍，久居当地，未到过疫区及牧区。不饮酒，不抽烟。
既往用药史 入院前服用降压0号、奥美拉唑、铝镁钾合剂。
过敏史 无食物及药物过敏史。
【体格检查】
一般状况 男性，71岁，身高173c m，体重80kg，BMI 26﹒7kg／m2，体型肥胖，神清语利，自主体位，查体合作。
生命体征 T 36﹒5℃，P 65次／分，R 20次／分，BP 140／80mmHg。
皮肤 全身皮肤黏膜无黄染、出血点及瘀斑，周身浅表淋巴结未触及肿大。
五官 头颅无畸形，眼睑无水肿，结膜无苍白，巩膜无黄染，两侧瞳孔正大等圆，对光反射灵敏。耳鼻无异常，口唇无发绀，伸舌居中，咽无充血，扁桃体无肿大。
颈部 颈软无抵抗，气管居中，甲状腺不大，无颈静脉怒张及颈动脉异常搏动。
胸部 胸廓两侧对称，无畸形，胸骨无压痛，双侧呼吸动度对称，语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音。
心脏 心前区无隆起，心率65次／分，律齐，第一心音低钝，各瓣膜区未闻及杂音。
腹部 腹膨隆，腰围78c m。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张。肝脾肋下未及。叩诊鼓音，移动性浊音阴性。肠鸣音正常。
四肢 脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。双下肢无水肿，双足背动脉搏动好。
神经系统 生理反射存在，双巴氏征阴性，克氏征阴性。
辅助检查
1﹒HbA1c 8﹒5%。
2﹒随机血糖16.3mmol／L，空腹血糖6.6mmol／L，
3﹒尿常规 尿糖（3 ＋），尿酮体阴性，尿蛋白（±）。
4﹒血脂 三酰甘油1.7mmol／L，总胆固醇4.5mmol／L，HDL 1﹒2 mmol／L，LDL 3﹒2mmol／L。
5﹒肾功能BUN 7﹒6mmol／L，Crea 140μmol／L。
6﹒肝功能 正常。
初步诊断
1﹒2型糖尿病。
2﹒高血压1级，高危。
诊疗经过 根据患者的症状和空腹血糖、餐后血糖以及发病年龄综合分析诊断为2型糖尿病。初始医嘱如下：
糖尿病饮食，限盐
适当加强运动，减轻体重
阿卡波糖片25mg tid po
依那普利片10mg qd po
1周后门诊复查，空腹血糖6.3mmol／L，早餐后血糖12.6mmol／L，午餐后血糖15.1mmol／L，晚餐后血糖14.6mmol／L，增加阿卡波糖剂量至1次50mg，1日3次，3天后患者出现轻度腹胀，但尚能耐受，服用1周时三餐后血糖分别为10.1、12.5和10.8mmol／L，患者多尿、口渴症状减轻，视力恢复，但仍有乏力，为了进一步改善症状，控制血糖，联合了格列喹酮30mg，每日3次口服。1周后复诊时，患者空腹血糖6.0mmol／L，早餐后血糖8.8mmol／L，午餐后血糖9.2mmol／L，晚餐后血糖8.1mmol／L。住院期间查心电图提示心肌缺血（V4～V6导联T波低平）。眼科查眼底未见出血、渗出、微动脉瘤，动脉反光稍强。
最后诊断
1﹒2型糖尿病。
2﹒高血压2级，很高危。
3﹒冠心病。
病例特点与诊断要点
1﹒老年男性，体型偏胖，BMI 26﹒7kg／m2，腰围78c m。住院前和住院期间最高血压达160／90mmHg。
2﹒有典型的糖尿病症状 多尿、烦渴、多饮，体重下降。
3﹒多次随机血糖和餐后2小时血糖＞11.1mmol／L，HbA1c 8﹒5%。
4﹒尿常规 尿糖（3 ＋），尿酮体阴性，尿蛋白（±）。
5﹒血脂 三酰甘油1.7mmol／L，总胆固醇4.5mmol／L，HDL 1﹒2mmol／L，LDL 3﹒2mmol／L。
6﹒心电图V4～V6导联T波低平。
用药分析与药学监护
1﹒口服降糖药物
高血糖的药物治疗多基于2型糖尿病的两个主要病理生理改变——胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。口服降糖药分为促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类、DPP‐Ⅳ抑制剂）和非促胰岛素分泌剂（双胍类、噻唑烷二酮类、α‐糖苷酶抑制剂）。促胰岛素分泌剂主要通过改善胰岛素分泌受损而降低血糖，非促泌剂主要通过改善胰岛素抵抗起到降低血糖的作用。磺脲类药物、格列奈类药物直接刺激胰岛素分泌；DPP‐Ⅳ抑制剂通过减少体内GLP‐1的分解而增加GLP‐1促胰岛素分泌的作用；噻唑烷二酮类药物可改善胰岛素抵抗；双胍类药物主要减少肝脏葡萄糖的输出；α‐糖苷酶抑制剂主要延缓碳水化合物在肠道内的吸收。
2型糖尿病是一种进展性疾病，在2型糖尿病的自然病程中，胰岛β细胞功能随着病程的延长而逐渐下降，胰岛素抵抗的水平变化不大。因此，随着2型糖尿病病程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖性逐渐增大。在临床上常常需要口服药物的联合治疗。
α‐葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上皮的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主要成分和餐后血糖升高的患者，我国上市的α‐糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α‐葡萄糖苷酶抑制剂可使HbA1c下降0.5%～0.8%，不增加体重，并且有使体重下降的趋势，可与磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类或胰岛素合用。该患者明确诊断2型糖尿病，而且以餐后血糖升高为主，空腹血糖仅轻度升高；老年人，对低血糖的耐受性差；饮食习惯以碳水化合物为主，所以，根据个体化的用药原则，首先选用了α‐葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖。应用阿卡波糖后，餐后血糖明显下降，但不达标，此时可以继续增加阿卡波糖的剂量（最大剂量为100mg，1日3次），但因患者有胃肠道反应，所以没有再增加阿卡波糖的剂量，而是采用了联合治疗。
阿卡波糖可以和多种口服药物联合，也可以和胰岛素联合。在该患者的治疗过程中，选用了磺脲类促泌剂格列喹酮，是基于以下几方面的考虑：①患者的血糖虽未达标，但已接近正常，所以，首先考虑口服降糖药的联合，而不是和胰岛素联合；而且服用口服降糖药简单、方便，依从性好，低血糖发生率低，比较安全；②患者既往有慢性胃病史，长期间断应用胃黏膜保护剂，本次在阿卡波糖加量过程中也曾出现胃部不适，所以，如果选择与二甲双胍联合降糖治疗，很可能会加重胃肠道反应；③该患者既往无心绞痛、心肌梗死病史，目前无噻唑烷二酮类药物禁忌证，也可以考虑和阿卡波糖联合，但患者恐惧噻唑烷二酮类在心血管方面的不良作用，拒绝应用；④阿卡波糖可以和胰岛素促泌剂联合，包括磺脲类和格列奈类，格列奈类起效迅速，降低餐后血糖效果好，低血糖的发生率也低，可以选择应用，但价格较贵；磺脲类降糖药物包括格列本脲、格列美脲、格列喹酮、格列齐特、格列吡嗪，其中格列本脲降糖作用最强，降低空腹血糖效果好，发生低血糖的几率大，对老年患者不安全；格列美脲对餐前和餐后血糖均能降低，作用时间长，空腹血糖下降更明显；格列喹酮、格列齐特、格列吡嗪都可以很好地降低餐后血糖，而格列喹酮作用温和，对肾脏损伤小，该患者为老年人，存在轻度肾功能异常，所以最终选择了格列喹酮。
磺脲类降糖药（SU）是临床应用最早、最广泛的口服降糖药，应用已有几十年的历史，根据出现的早晚、作用强弱、副作用轻重等将其划分为3代。①第一代磺脲类降糖药：20世纪50年代开始用于临床，有甲苯磺丁脲（D860）和氯磺丙脲等，由于第一代SU发生低血糖等不良反应的机会较第二代SU高出1倍以上，且降糖作用也较第二代弱，故现临床已很少使用；②第二代磺脲类降糖药：20世纪60年代开始用于临床，包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列波脲、格列喹酮、格列吡嗪控释片等。较第一代磺脲类降糖药，第二代磺脲类降糖药作用强、失效率低、受其他类药物影响少，且副作用轻、发生率低；③第三代磺脲类降糖药：近年来开始用于临床的格列美脲被称作第三代磺脲类降糖药，具有疗效好、长效、安全的特点。
磺脲类药物的作用机制为直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。已证实磺脲类药物可与胰岛β细胞上的磺脲类受体结合，使ATP敏感型钾通道（KATP）关闭，钾离子内流减少，导致β细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，钙离子内流，细胞内钙离子水平升高，启动微管系统，促使细胞内胰岛素颗粒产生胞吐作用，刺激胰岛素分泌和释放。
磺脲类降糖药的应用原则：在选用磺脲类药物时，应从糖尿病患者自身病情出发，结合各种磺脲类药物的作用特点，合理使用。药物选择时应注意：①以餐后血糖升高为主者，宜选用短效类制剂，如格列吡嗪、格列喹酮等；②轻、中度肾功能不全者可选用格列喹酮；③病程较长、空腹血糖较高的患者可选用中‐长效制剂，如格列奇特缓释片、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释片等；④对合并血管并发症的糖尿病患者，最好选用格列齐特，因为该药除降糖外，还具有减少血小板聚集、降低血脂及血黏度、改善血液循环的作用；⑤老年人宜选用作用温和的降糖药如格列喹酮、格列齐特，而不宜服用降糖作用强大而且持久的格列本脲，以免引起严重低血糖；⑥对于年龄轻、血糖较高、经济不富裕的2型糖尿病患者，可以选用降糖效果好、价格便宜的格列本脲；⑦对一般磺脲类药物失效的糖尿病患者，可换用最新第三代磺脲类的格列美脲，它具有独特的胰外降糖作用，对继发性磺脲类药物失效的2型糖尿病患者可能仍然有效。
磺脲类降糖药应用注意事项：①一般在餐前15～30分钟服用；②开始应用时宜从小剂量开始，根据血糖控制情况逐渐增加剂量；③磺脲类降糖药物单药治疗效果欠佳时，可以联合应用双胍类、α‐葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类或胰岛素，加强降糖效果；④一般不同时联用两种磺脲类降糖药；⑤磺脲类降糖药不能与格列奈类联合应用；⑥对磺脲类药物继发失效者，一般不再使用；⑦尽量避免低血糖的发生，尤其是老年人以及有心血管疾病者。
格列喹酮为第二代磺酰脲类降糖药，推荐起始剂量1次15mg，1日1次，根据病情逐渐增加剂量，每次增加15mg。维持剂量为1日45～60mg，分次服用，每次剂量不等，一般早餐前剂量最大。最大日剂量为120mg。格列喹酮口服吸收迅速，2～3小时达高峰，药效维持8～12小时，半衰期1～2小时，作用强度介于格列本脲和甲苯磺丁脲之间。格列喹酮95%从肝脏排出，经肾脏排出的比例不足5%，作用温和，很少引起低血糖症。格列喹酮是唯一基本不从肾脏排出的磺脲类降糖药。这些特点使其具有广泛的使用范围，特别适合老年以及有轻、中度糖尿病肾病的患者使用。
2﹒降压治疗
该患者有10年的高血压病史，本次住院后2型糖尿病的诊断明确，所以是糖尿病和高血压并存的患者。而高血压和糖尿病并存，会明显加速心血管病、脑卒中、肾病和视网膜病变的发生和发展，增加糖尿病的死亡率，因此，在降低血糖的同时，严格控制患者的血压，以便降低糖尿病相关并发症风险。
糖尿病高血压的治疗目的：降压达标，最大限度地减少糖尿病大血管和微血管并发症的发生；保护易受高血压损伤的靶器官；减少致死、致残率，提高患者的生活质量，延长寿命。
糖尿病患者的血压控制目标：与一般人群的血压控制在140／90mmHg以下的目标不同，目前的指南和共识（ADA糖尿病诊疗指南、JNC 7以及ESH／ESC高血压指南）一致建议将高血压合并糖尿病患者的血压控制在130／80mmHg以下。具体内容包括：①一般控制目标为血压≤130／80mmHg；②老年人应≤140／90mmHg；③若24小时尿清蛋白≥1g，血压应≤125／75mmHg；④药物治疗24小时内的谷峰比应≥50%。
我国高血压防治指南（2009年基层版）还指出，如能耐受，血压水平还可进一步降低，建议尽可能降至120／80mmHg以下。降压治疗的血压低限值尚未确定，但冠心病或高龄患者舒张压低于60mmHg时应予以关注。所以，对于糖尿病合并高血压的患者降压目标应个体化，因人而异。
糖尿病合并高血压的治疗包括生活方式干预和降压药物的应用。
（1）生活方式干预：
①限盐：适量限制盐的摄入对降压有利；②超重或肥胖者减轻体重：超重或肥胖者减轻体重能有效地降低血压，且降压作用独立于限盐和血脂的改善。经统计计算，平均每降低1kg体重，可使平均动脉血压下降1mmHg；③增加体力活动：中等量的体力活动，每天坚持30～45分钟散步对血压、血糖等均有益处。
（2）药物治疗：
糖尿病患者选用降压药物时应从以下几方面考虑。①药物有效性。降压要全天有效，平缓降压，减少血压波动，由于糖尿病患者血压昼夜节律消失，所以尤其注意对夜间血压的降低，恢复血压昼夜节律；②降压安全性。尽量选择对糖脂代谢无影响或影响小的药物；糖尿病已经存在自主神经病变时，还应注意体位性低血压；较少出现电解质紊乱，如高钾血症，低钠血症、低钾血症；采用联合治疗时不仅要考虑降压疗效的提高，还应想到联合后要减少上述副作用；③注重指南和循证证据。选择证据充分，具有脏器保护功能，能够减少或延缓糖尿病大血管、微血管并发症发生，降低糖尿病相关死亡的药物。同时还应结合患者自身情况，不是死板地照搬指南，而更应个体化，应综合考虑患者大血管并发症和微血管并发症等情况，选择合适的治疗药物，以使患者得到最大受益。ACEI或ARB在有效降低血压的同时可以降低心血管疾病发生风险，减少心血管死亡，减少卒中的发生率，同时还可以可阻止微量清蛋白尿向显著蛋白尿的进展，减缓肾小球滤过率的进一步下降，保护肾脏功能，延迟终末期肾病的发生。对糖脂代谢也无不良影响，甚至可以减少新发糖尿病的发生，所以ACEI或ARB更适用于糖尿病患者，尤其是糖尿病肾病、糖尿病伴有心血管危险因素或有冠心病、心肌梗死、脑卒中者。
ACEI类降压药是治疗糖尿病合并高血压的一线药物。当单药治疗有效时，可优先选用。具有心血管保护作用，降低大血管并发症的发生率，降低心力衰竭死亡率，降低心肌梗死后左心室重构。本类药物可降低微血管并发症的发生率，延缓1型糖尿病肾脏并发症的进展，降低2型糖尿病患者微量蛋白尿的发生率，延缓发生大量清蛋白尿的进程，减慢向终末期肾病的进展，减缓糖尿病视网膜病变的进展。所以，该患者的降压药物选用了ACEI类药物依那普利。其主要不良反应为咳嗽、血钾升高、血管性水肿。双侧肾动脉狭窄、肾衰竭（Crea ＞265μmol／L或3mg／dl）、高钾血症患者禁用。因此用药期间应定期检查血钾和肾功能。
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