DIABETOLOGIA：通过全基因组组蛋白H3K27乙酰化的特征分析小鼠饮食诱导的肥胖症中胰腺β细胞中的脂肪酸信号传导
2018-12-02 MedSci MedSci原创
研究表明，肥胖和2型糖尿病的发病机理受到表观遗传的调控。然而，关于其的详细信息尚不清楚，例如在胰腺细胞中调节环境影响的关键转录因子。 在本研究中，为了分析源自饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠模型的胰岛的全基因组顺式调节谱和转录组，研究人员进行了染色质免疫沉淀以及组蛋白H3赖氨酸27乙酰化的高通量测序（ChIP-Seq）（组蛋白） H3K27ac）和高通量RNA测序。通过从头基序分析检查富含差异H
研究表明，肥胖和2型糖尿病的发病机理受到表观遗传的调控。然而，关于其的详细信息尚不清楚，例如在胰腺细胞中调节环境影响的关键转录因子。
在本研究中，为了分析源自饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠模型的胰岛的全基因组顺式调节谱和转录组，研究人员进行了染色质免疫沉淀以及组蛋白H3赖氨酸27乙酰化的高通量测序（ChIP-Seq）（组蛋白） H3K27ac）和高通量RNA测序。通过从头基序分析检查富含差异H3K27ac区域的转录因子结合基序。对于预测的转录因子，通过含有及不含有棕榈酸盐处理的INS-1（大鼠β细胞系）中转染特异性siRNA来进行功能敲除实验。通过ChIP和定量RT-PCR评估可能的靶基因的表观基因组和转录变化。
结果显示，在长期喂食高脂肪饮食后，C57BL/ 6J小鼠肥胖且出现轻度葡萄糖不耐受。在其中39,350个胰岛顺式- 调节区域，分别有13,369和4610元件显示ChIP-Seq信号的增加和减少，这与基因表达的全局变化显著相关。值得注意的是，增加的H3K27ac显示出独特的基因组定位，主要在近端启动子区域，通过de novo motif分析揭示位核呼吸因子1（NRF1），GA重复结合蛋白α（GABPA）和肌细胞增强因子2A（MEF2A）的富集元素。而减少的H3K27ac在v-maf肌肉腱膜纤维肉瘤癌基因家族蛋白K（MAFK）（一种已知的β细胞负调节因子）富集。通过siRNA对NRF1，GABPA或MEF2A的敲低，发现INS-1细胞表现出脂肪酸β-氧化基因的下调，与H3K27ac的减少同时发生。此外，与DIO小鼠中的表观基因组一致，棕榈酸处理引起H3K27ac增加和β-氧化基因的诱导; 当NRF1，GABPA或MEF2A被抑制时，这些反应不灵敏。
这些结果表明DNA结合蛋白和脂肪酸信号在肥胖诱导的β细胞功能的表观基因组调节中的新作用。
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