CSCO 2014：KRAS野生型转移性结直肠癌靶向药物的一线之争

近年来，分子靶向药物成为恶性肿瘤治疗的重要新兴力量。因其具有靶向性强、副作用小的高效低毒的优点，深受临床医师及患者青睐。在K-RAS野生型的晚期或转移性结直肠癌患者中，目前有两大类靶向药物可供选择：一是抗EGFR单克隆抗体，二是抗VEGF单克隆抗体。前者主要指已在国内上市8年的西妥昔单抗（爱必妥）和即将在国内上市的帕尼单抗；后者指贝伐单抗（安维汀）。作为作用机制完全不同的两类药物，一个作用于EGFR这条信号传导通路，直接针对肿瘤细胞；另一个作用于VEGF，也就是改变肿瘤生存的微环境，间接抑制肿瘤细胞的生长；笔者认为这两类药物不存在头对头比较的基础和必要性，但是因为某些因素，两者还是开展了数个在一线治疗中头对头的临床研究。本文就目前已完成的三个国际多中心临床研究做一解析。

目前已公布的在K-RAS野生型转移性结直肠癌一线治疗中头对头比较了抗EGFR单抗联合化疗和抗VEGF单抗联合化疗的研究分别是2013年ASCO-GI会议上公布的PEAK研究（II期）、2013年ASCO会议上公布的FIRE-3研究（III期）和2014年ASCO会议上公布的CALGB80405研究（III期）。

PEAK研究

是一个II期的多中心随机对照研究，总共入组了285例未经治疗的K-RAS第2外显子野生型的转移性结直肠癌，随机分为mFOLFOX6联合帕尼单抗（6mg/kg/q2w）和mFOLFOX6联合贝伐单抗（5mg/kg/q2w）两组，以PFS为主要研究终点。研究显示，帕尼组和贝伐组的PFS不相上下，分别为10.9个月和10.1个月（P=0.353），次要终点ORR也相仿（57.8% vs 5453.5%）（P>0.05），另一个次要终点OS分别为34.2个月和24.3个月（P=0.009）。在进一步检测K-RAS基因第3和4外显子（第59、61、117、146密码子）和N-RAS基因第2、3、4外显子（第12、13、59、61、117、146密码子）后，新发现23%的突变患者，从而获得170例全RAS野生型患者。从这170例全RAS野生型患者的数据分析中，我们看到主要终点PFS在帕尼组和贝伐组分别为13.0个月和10.1个月（P=0.029）、次要终点ORR依然是相仿的6463.6%和60.5%（P>0.05）、OS分别是41.3个月和28.9个月（P=0.058）。

FIRE-3研究

是欧洲学者完成的历时十年五年的一个III期多中心的随机对照研究，旨在比较一线西妥昔单抗与贝伐单抗分别联合FOLFIRI方案治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者的疗效，主要终点设定为ORR，次要终点为PFS和OS，预期目标为西妥昔单抗组的ORR比贝伐单抗组高12%。在2013年的ASCO大会上，研究者公布了FIRE-3研究的结果，在592例KRAS野生型转移性结直肠癌患者中（意向治疗人群，ITT），FOLFIRI联合西妥昔单抗组的ORR为62%，联合贝伐单抗组为58%，两组之间差异小于预期值（12%），无统计学意义（P=0.183），但在529例可评价疗效患者中，两组的ORR分别为72.2%和63.1%（P=0.017）；两组的次要终点PFS相似（10.3个月vs 10.4个月，P=0.69）；但西妥昔单抗组的次要终点OS比贝伐单抗组延长了3.7个月（28.7个月vs 25.0个月，P=0.017）。在进一步检测K-RAS基因第3和4外显子（第61、146密码子）和N-RAS基因第2、3、4外显子（第12、13、59、61、117、146密码子）后，新发现15%的突变患者，从而获得342例全RAS野生型患者。在这342例全RAS野生型的患者中，西妥昔单抗组与贝伐单抗组的ORR、PFS仍然没有差异，但西妥昔单抗组的OS比贝伐单抗组延长了7.5个月（33.1个月vs 25.6个月，P=0.011）。因此，客观地说，FIRE-3研究是个阴性的临床研究，就主要终点ITT人群的ORR而言，临床医生一线选择FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐单抗均可获得相当的疗效，西妥昔单抗组的OS获益如能前瞻性地在全RAS野生患者中进一步设计新的临床实验来证实，则在将来可能会彻底改变临床医生的决策。

CALGB80405试验

也是一项比较西妥昔单抗与贝伐单抗联合化疗（FOLFIRI方案或FOLFOX方案）一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的III期临床研究，历时整整十年，以大家比较公认的OS为主要终点。2014年的ASCO会议初步公布了此项研究的结果，在1140例符合入组条件的患者中，西妥昔单抗组与贝伐单抗组的OS无明显差异（29.9个月vs 29.0个月，P=0.34），无论联合FOLFOX方案抑或联合FOLFIRI方案均无明显区别。两组的次要终点PFS亦相似（贝伐组10.8个月 vs 西妥昔组10.4个月，p=0.55）。两组严重不良反应发生率无显著差异，但西妥昔单抗组皮疹发生率较高，而贝伐单抗组严重高血压发生率较高。CALGB80405的研究结果同样说明就主要终点OS而言，西妥昔单抗或贝伐单抗联合标准化疗方案（FOLFOX或FOLFIRI）一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者疗效无明显差异。关于此项研究的全RAS结果可能在今年9月的ESMO会议上会有进一步报道。

小结

综上所述，以上三项直接头对头比较抗EGFR单抗与抗VEGF单抗联合化疗一线治疗K-RAS野生型晚期或转移性结直肠癌患者的临床试验的主要终点虽然设置不同，但是在ITT人群中的主要终点均是相近的结果，未达到预先设定的统计学差异；不受后续治疗影响的PFS在三个研究中非常的一致，无论抗EGFR单抗组还是抗VEGF单抗组，均为10-11个月左右。因此，笔者认为无论是抗EGFR单抗联合化疗还是抗VEGF单抗联合化疗，均是晚期一线治疗可选择的有效方案；对于次要终点如FIRE-3研究中的OS在全RAS野生型的患者中，西妥昔组比贝伐组做出了延长7.5个月生存时间的绝对差异，确实令临床医生非常兴奋和欣喜，但是我们也要理智地看到这个7.5个月延长是基于一次次筛选人群获得的，如果能设计一个前瞻性的新研究来验证它，才有可能真正改变临床实践，使得将来一线治疗中靶向药物的选择会更加清晰明确。因此，就目前数据而言，抗EGFR单抗与抗VEGF单抗联合标准化疗在KRAS野生型结直肠癌患者的一线治疗中疗效相当，若无禁忌症可以任选一种。