长PFS、长OS、安全性佳、对脑转移疗效佳，奥希替尼或为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗**
2019-12-02 佚名 肿瘤资讯
目前，国内上市的EGFR TKI共有6种（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼和奥希替尼），各代药物的特性也各不相同。对于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗、肺癌脑转移的治疗，临床医生在药物选择方面可能尚存迷茫。特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院的董晓荣教授，就如何解读FLAURA研究，一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的排兵布阵，以及肺癌脑转移等热点问题
目前，国内上市的EGFR TKI共有6种（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼和奥希替尼），各代药物的特性也各不相同。对于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗、肺癌脑转移的治疗，临床医生在药物选择方面可能尚存迷茫。特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院的董晓荣教授，就如何解读FLAURA研究，一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的排兵布阵，以及肺癌脑转移等热点问题，进行专访。
董晓荣，三级教授、主任医师、博士生导师，华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任，华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员，中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员，湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员，湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员。
FLAURA研究让EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗多了一项选择
FLAURA研究在2019年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上，报道了其总生存时间（OS）结果。FLAURA研究入组的是未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，一组使用第一代EGFR TKI，另外一组使用第三代EGFR TKI奥希替尼，进行头对头比较。当然我们要注意的是，FLAURA研究的主要研究终点是无进展生存（PFS），次要研究终点才是OS。因此该研究已经达到了其主要研究终点，对比第一代EGFR TKI获得的10.2个月PFS，奥希替尼组的PFS为18.9个月，令人惊艳。在2019年ESMO大会上，FLAURA研究也报道了其次要研究终点OS的情况，我们看到奥希替尼组的OS结果也非常不错，获得了38.6个月的OS，对比第一代EGFR TKI的31.8个月既有数值上的明显延长，也具有统计学差异。FLAURA研究结果告诉我们，对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，他们的一线治疗多了一个选择，我们可以把第三代EGFR TKI应用在一线。
我们也看到FLAURA研究的分层因素中，基本上所有的患者都能够从第三代EGFR TKI中得到获益，除了两类患者，一类是EGFR 21号外显子L858R突变患者，一类是亚裔患者，我们要正确得解读这部分患者的数据。但是总的来说，FLAURA研究中无论第三代还是第一代EGFR TKI，都取得了非常理想的OS结果。第一代EGFF TKI的OS达到了31.8个月，这是纵观其他研究，迄今为止第一代EGFR TKI单药治疗获得的最好OS数据。需要注意的是，对照组患者使用第一代EGFR TKI治疗进展后，FLAURA研究允许这些患者进行检测，出现T790M突变的患者被允许交叉使用奥希替尼，最终对照组中所有发生进展患者的47%交叉使用了奥希替尼治疗。因此在这样的情况下，奥希替尼组的OS还能够达到非常不错的38.6个月，意义非凡。
FLAURA研究是设计合理的研究，奥希替尼用于一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC可以获得良好的OS获益，也给我们新的一线治疗选择。
综合考虑PFS和OS获益情况，奥希替尼或为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗首选
现在对于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗，我们有了更多选择——第一、二、三代的EGFR TKI，因此在药物的排兵布阵上，我们可以选择“1+3”、“2+3”（第一/二代EGFR TKI失败后序贯第三代EGFR TKI）、“3+X”（第三代EGFR TKI失败后序贯其他治疗）的模式，还可以选择贝伐珠单抗联合厄洛替尼的“A+T”模式和EGFR TKI联合化疗的模式。目前对于EGFR TKI的使用，我们要更多得关注一线使用EGFR TKI的PFS，对患者来说PFS是首次治疗的获益情况。对于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗，第一代EGFR TKI单药治疗的PFS一般为10个月左右；第二代EGFR TKI中，达可替尼获得的PFS更好，达到了14.7个月，但是ARCHER 1050研究并没有入组合并脑转移的患者，同时因不良反应而需要剂量调整的患者比例高达66%，因此最好的PFS数据仍然是奥希替尼的18.9个月。
其次，我们会考虑OS。EGFR TKI一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的OS方面，第二代EGFR TKI阿法替尼的OS在数值上较吉非替尼有所获益，但是P值是没有统计学差异（P=0.2580）；达可替尼的OS较吉非替尼是有获益的，P值具有统计学差异，但是正如刚才所说，达可替尼对合并脑转移患者的疗效我们还不清楚，而且安全性问题也需要更多的考量。所以综合以上几点，第三代EGFR TKI奥希替尼无疑是EGFR突变阳性晚期NSCLC更好的一线治疗选择。
对于肺癌脑转移，奥希替尼单药以及联合贝伐珠单抗均为不错的治疗方案，此外还需重视MDT
董晓荣教授：肺癌脑转移的分子机制非常复杂，可以从临床因素和分子生物学因素来探讨。从临床因素上可以看到，具有驱动基因突变的NSCLC患者更容易出现脑转移，例如EGFR突变和ALK突变阳性的患者更容易有脑转移的风险。在分子生物学因素上，包括血管生成、生物学相关的因子、很多与脑转移相关的信号通路，都在探讨之中。在如今EGFR TKI的时代，我们也发现，对于出现脑转移的患者，在原来单一化疗的时代，一般大于150KD的大分子药物由于血脑屏障的存在，进入颅内发挥作用的疗效总体而言不甚理想。自小分子靶向药物EGFR TKI问世，第一、二、三代药物对于合并脑转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效较为可观。药物在颅内的渗透率，可以由脑脊液/血浆浓度的比值反映，我们可以看到，奥希替尼可以达到15%，而第一、二代EGFR TKI仅为5%左右。在FLAURA研究中，我们也看到了脑转移亚组使用奥希替尼获得不错的疗效。这就反映出奥希替尼在颅内具有更佳的疗效，无疑也为其在后续的临床应用中奠定了很好的基础。
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谢谢梅斯提供这么好的信息，学到很多
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NSCLC下一步突破在于新靶点了，靶向治疗和免疫治疗基本见顶了，再有新的就需要新机制了
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