林根教授：联合治疗协同增效，或将改写EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗格局

在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的ARTEMIS（CTONG 1509）研究，再次证实了A（贝伐珠单抗）+T（厄洛替尼）方案使EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者获益明显，引发热烈讨论。在喜人的研究结果背后，A+T方案能否改写这类患者的治疗格局？相较于单药EGFR-TKI，A+T方案有哪些优势？未来，A+T模式还有哪些需要继续探索？

A+T显着延缓EGFR-TKI耐药，EGFR 21L858R突变患者获益更多，临床可及性好

A+T的治疗模式大家其实早已不陌生，CTONG 1509研究证实了A+T方案在中国人群的获益优势。从这项研究中可以看到，一线使用A+T可以显着延长中位无进展生存（PFS），总人群中使用A+T的PFS为18个月，而对照组只有11.3个月，A+T模式使疾病进展风险下降了45%（HR=0.55）。该结论印证了日本开展的JO25567和NEJ026这两项研究的结果，A+T的PFS超越了第一代EGFR-TKI单药治疗的数据，非头对头比较来看，也超越了第二代EGFR-TKI单药治疗的数据，与FLAURA研究中第三代EGFR-TKI奥希替尼的PFS比较相似。因此，A+T模式显着延缓了EGFR-TKI的耐药，这是A+T模式给我们带来的第一个临床影响。

第二，越来越多的证据表明，EGFR 21L858R突变与19外显子缺失突变可能是两种不一样的疾病，我们要对NSCLC患者进行更精细化的管理，就需要更深入地对这些不同的突变类型进行不同的管理。也有越来越多的证据表明，EGFR 21L858R突变患者需要更强的治疗手段。非常欣喜的是，21L858R突变患者能从A+T方案中获益更明显。NEJ026研究中，亚组分析结果显示，21L858R突变患者使用A+T的PFS达到17.4个月（总人群的PFS为16.9个月）；CTONG 1509研究中，21L858R突变患者的PFS达到19.5个月（总人群的PFS为18个月）。19.5个月的PFS值得特别关注，这是目前21L858R突变患者获得的最长PFS，因此，A+T方案有望成为这部分患者的一线标准治疗。

第三，贝伐珠单抗和厄洛替尼分别在医保目录内，可及性高，A+T方案可以作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗选择。更为关键的是，A+T方案治疗后的耐药模式很可能非常接近第一代EGFR-TKI一线单药治疗的耐药模式，即以T790M突变为主，所以A+T方案对患者的后续治疗有相当大的益处，一旦耐药还有机会选择第三代EGFR-TKI。

基于A+T模式的以上优势，A+T已经广泛地被多个国家的医生认可，并且得到获批。许多指南，包括ESMO指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、最新版的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南等，均推荐A+T作为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗优选。

A+T协同增效，毒副反应谱不重叠，询问心血管病史有助于安全性管理

我个人认为，A+T两药在疗效上有协同增效的作用，但是毒副反应谱并不重叠，这是理想的联合治疗方案需要具备的条件。临床上应用贝伐珠单抗的经验丰富，个人觉得安全性非常好，在长期应用的过程中，它最常见的不良反应，比如高血压、蛋白尿，以及鼻出血等，临床比较好控制，而且3级以上不良事件也都在预期范围内。因此，我觉得A+T模式的不良事件管理起来并不复杂，关键是询问患者的相关病史。由于肺癌患者多为老年人，所以在进行A+T治疗之前，一定要针对心血管方面做详细的病史询问和排查，就可以在最大程度上规避相关的不良事件发生。

着眼临床实践，A+T模式的应用需关注人群选择和EGFR-TKI选择，后线管理可继续探索

我们知道，随机对照试验（RCT）入组的人群都经过了比较严格的选择，会排除各种各样的情况，但是在实际的诊疗过程中，临床医生会面对各种各样复杂的患者情况。因此，在临床实践过程中，针对需要长期接受抗血管生成治疗有较大潜在风险的人群，要进行相应的毒副反应管理。这个过程并不复杂，临床有充分的处理经验，安全性也在可控范围内。在人群选择方面，EGFR 21L858R突变优先选择A+T模式。

另一方面，是EGFR-TKI的选择。A+T是两药的联合治疗，在目前已有的临床研究数据中，以贝伐珠单抗联合厄洛替尼为主。但贝伐珠单抗已经有联合吉非替尼、阿法替尼，甚至奥希替尼的研究正在开展。我个人认为，贝伐珠单抗联合第一/二代EGFR-TKI的获益提升可能更明显，联合第三代EGFR-TKI的证据相对有限。同时，奥希替尼本身抗肿瘤疗效比较强，联合贝伐珠单抗能否1+1>2还有待进一步观察。我觉得，根据现有的研究证据，无论从一线治疗角度还是后续管理的角度，贝伐珠单抗优先联合第一代或第二代EGFR-TKI。

未来，后线治疗和管理是A+T模式探索的方向。比如既往使用过贝伐珠单抗的患者能否再次应用A+T模式，即跨线治疗模式的探索，以及贝伐珠单抗与其他治疗的联合等。另外，A+T的耐药模式是什么？还有待于大样本量研究的探索。相信随着A+T模式不断的临床应用，以上这些问题将会不断被解决，EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗格局也将不断清晰和完善。