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王亮教授:R-CHOP一线治疗DLBCL——一直被挑战,至今从未被超越!

2019-6-24 作者:王亮   来源: ioncology 我要评论0
Tags: R-CHOP  DLBCL  

第15届国际恶性淋巴瘤会议(15-ICML)于2019年6月18-22日在瑞士卢加诺举行。来自世界各地的3500余例研究者齐聚一堂,介绍和讨论有关淋巴瘤最新的基础、转化、临床数据。其中我们期待已久的ROBUST 3期研究结果由意大利的U. Vitolo教授在全体大会上进行了口头报告(大会摘要号:005)。

ROBUST 3期研究是在初治CD20+ ABC-DLBCL患者(通过NanoString基因分型来明确)中比较来那度胺/R-CHOP(R2-CHOP)与安慰剂/R-CHOP疗效的全球性研究。入组患者为II-IV期、IPI评分≥2、ECOG PS≤2的成年患者。根据IPI评分(2 vs ≥3)、肿瘤大小(<7 cm vs ≥7 cm)和年龄(<65岁 vs ≥65岁)进行分层,并按1:1随机接受6个周期来那度胺15 mg/d,d1-14/21 + 标准R-CHOP21或安慰剂/R-CHOP21治疗。主要终点是根据2014年NHL IWG标准评估的无进展生存期(PFS)。

本研究共有570例ABC-DLBCL患者入组(每组n=285),两组的基线特征相似,中位年龄为65岁,42%的患者IPI评分为2分,58%患者IPI评分≥3分,88%患者为III/IV期疾病,34%患者有大肿块。该研究主要终点PFS未达到(HR=0.85,95%CI:0.63-1.14,P=0.29),且截至此次报道,两组均未达到中位PFS。

亚组分析显示,在进展期疾病(HR=0.81,95%CI:0.60-1.10)和IPI≥3分(HR=0.74,95%CI:0.53-1.05)的亚组中观察到R2-CHOP组PFS优于安慰剂/R-CHOP组PFS的趋势。在治疗完成度方面,R2-CHOP组中的74%和安慰剂/R-CHOP组中的84%患者完成了6个周期的治疗,而AE(主要是粒细胞减少症)是导致停止治疗的最常见原因。

王亮教授点评

一线采用R-CHOP方案可以治愈约2/3的DLBCL患者,但对于non-GCB亚型而言仅有40%左右的治愈率。因此,如何在R-CHOP基础上最大程度改善non-GCB亚型DLBCL患者的预后成为研究的热点。

迄今为止尝试最多的模式就是R-CHOP+X(X代表某种新药)。REMoDL研究探索R-CHOP+硼替佐米的疗效,最终证实为阴性结果:硼替佐米的加入未能显着改善近期有效率和长期生存,针对non-GCB的亚组分析仍未得出阳性结果。PHOENIX研究探索R-CHOP+伊布替尼在non-GCB亚型DLBCL患者中的疗效,总体人群分析显示:伊布替尼的加入未能改善non-GCB或ABC亚型患者的无事件生存(EFS),尽管对于<60岁的年轻患者可以得到生存的获益。

来那度胺作为第二代免疫调节剂,具有多样化的作用机制,既可以直接杀伤肿瘤细胞,亦能改善肿瘤微环境、调节机体抗肿瘤的免疫活性。前期多项研究证实来那度胺单药治疗复发难治DLBCL具有良好的疗效,尤其是在non-GCB亚型。对于初治DLBCL,来自Mayo的2期研究以及REAL07研究均显示:R-CHOP+来那度胺(R2-CHOP)能够显着克服non-GCB亚型所带来的不良预后,因此促成了ROBUST3期研究的开展。

ROBUST3期研究是在根据基因分型为ABC型的DLBCL患者中进行随机化,主要终点未达到,即两组的PFS无明显差异。然而,在同一天公布的ECOG-ACRIN1412研究结果(在初治DLBCL患者中比较R2-CHOP与R-CHOP的随机化2期研究)却为阳性,即R2-CHOP能够显着改善总体DLBCL患者群的PFS,并且在ABC亚型患者群中亦有阳性的趋势。

这使得我们非常容易联想到REMARC研究(在老年DLBCL患者一线RCHOP治疗后比较来那度胺与安慰剂维持治疗的3期研究),在总体患者群中来那度胺能够显着改善PFS,但在ABC亚组分析中未见到来那度胺维持治疗的优势,出乎意料的是,GCB亚型患者更能从来那度胺维持治疗中获益。

由此我们推测,COO分型不能准确指导来那度胺的应用,我们需要更深入地去探讨DLBCL的基因分型及生物学行为。比如,在Schmitz等发表的4种DLBCL基因分型中,MCD亚型(伴有MYD88和CD79b基因突变)患者对伊布替尼敏感性较高,或许针对该亚型患者应用R-CHOP+伊布替尼就能够得出阳性结果;有基础研究表明,套细胞淋巴瘤(MCL)对硼替佐米的敏感性取决于PRDM1(一种抑癌基因)的活性,而数项研究表明non-GCB亚型DLBCL患者中有将近半数的患者存在PRDM1基因的缺失或功能的降低,或许针对PRDM1功能健全的non-GCB亚型DLBCL患者采用R-CHOP+硼替佐米就能够得出阳性结果。

总之,治愈DLBCL的道路阻且长,我们需要在深入理解DLBCL分子生物学特性的基础之上,将免疫治疗、靶向治疗、细胞治疗、及传统治疗手段,有机地整合起来,才能够给DLBCL患者带来最大的获益。



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