罗沙司他今年有望向FDA递交新药申请,心血管风险成为疑虑

2019-11-12 美柏医健 美柏医健

近日,阿斯利康及其合作伙伴珐博进(FibroGen)公布的最新数据,消除了大多数人对其全球首创肾性贫血口服药物罗沙司他(roxadustat)心血管安全性的担忧,为向FDA提交新药上市申请(NDA)扫清了道路。但FDA将如何审查部分数据仍是一个悬而未决的问题。 罗沙司他提高红细胞水平的能力,不容置疑,但是更多的质疑是在快速提升红细胞时,可能会引发一些心血管风险的担忧。在5月份公布的一份声明中

近日,阿斯利康及其合作伙伴珐博进(FibroGen)公布的最新数据,消除了大多数人对其全球首创肾性贫血口服药物罗沙司他(roxadustat)心血管安全性的担忧,为向FDA提交新药上市申请(NDA)扫清了道路。但FDA将如何审查部分数据仍是一个悬而未决的问题。

罗沙司他提高红细胞水平的能力,不容置疑,但是更多的质疑是在快速提升红细胞时,可能会引发一些心血管风险的担忧。在5月份公布的一份声明中,罗沙司他的心血管隐患成为关注的焦点。

上周末美国肾脏病学会(ASN)年会上公布的一项综合安全性分析上。研究显示,在慢性肾脏疾病(CKD)所致贫血的非透析依赖(NDD)患者中,与罗沙司他相关的心血管风险与安慰剂相当。


罗沙司他非透析依赖(NDD)患者的心血管安全性分析

· 在已经进行透析/透析依赖(DD)的肾性贫血患者中,罗沙司他的安全风险与标准疗法——红细胞生成素Epogen/Procit(Epoetin alfa)相当。

罗沙司他对透析依赖(DD)患者的心血管安全性分析

罗沙司他是一种首创(first-in-class)的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)。低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅使EPO表达增加,也能使EPO受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶,影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用,从而达到纠正贫血的目的。

中国已批准罗沙司他用于透析和非透析CKD患者,阿斯利康正在就国家报销问题进行谈判,并将根据谈判结果决定上市计划。有了此次新数据,阿斯利康/珐博进现在正计划年底前向FDA提交新药上市申请(NDA)。

阿司利康商业主管Dobber 表示“与皮下注射促红细胞生成素Epogen相比,罗沙司他是一种更方便的口服制剂。此外,贫血病人常用铁剂治疗。使用罗沙司他大大减少了对铁剂的依赖。根据对透析依赖患者进行的III期ROCKIES试验的结果,从第36周到研究结束,罗沙司他组平均使用59毫克铁,而Epogen组平均使用91毫克铁。铁剂的使用,往往也会给患者带来一些不良反应。

现在最明显的当务之急是获得FDA的批准,尽管总体上取得了胜利,但对该药仍存在一些挥之不去的问题。

罗沙司他对首次透析患者的心血管安全性分析

首先,罗沙司他在所谓的首次透析人群中——这些患者透析时间不到四个月,被认为非常不稳定。在这个亚组中,服用罗沙司他的患者发生主要不良心血管事件(MACE)的风险比服用Epogen的患者低30%。当将心绞痛和充血性心力衰竭住院事件纳入MACE+指标时,益处扩大到34%。

但当涉及到所有透析依赖患者时(其中约40%的患者为首次透析),在试验中罗沙司他的MACE风险降低优势又打了折扣——罗沙司他组的MACE风险降低程度与Epogen相当,风险比为0.96。这意味着接受罗沙司他治疗的患者的MACE风险可能与那些使用Epogen的患者一样。
由此涉及到一个关键问题:首次透析是否推动了罗沙司他整体MACE风险降低的益处?

但更广的非透析依赖适应症可能是最具争议的,SVBLeerink的分析师Geoffrey Porges指出。由于Epogen具有心血管风险,因此未被批准用于非透析患者,因此如果罗沙司他针对这一适应症获得批准,对阿斯利康的罗沙司他来说可能意味着的巨大市场。

虽然对非透析依赖(NDD)患者,罗沙司他的MACE风险与安慰剂相当,但风险比达到1.08,在数值上对罗沙司他不是很有利。在周日的电话会议上,阿斯利康管理层解释说,这些研究包括了许多肾脏功能正常率低于15%的重病患者,这使得罗沙司他与安慰剂的比较评估更加复杂。例如对于NDD患者,大约40%的安慰剂组转为接受透析治疗并接受Epogen治疗,而罗沙司他组的受试者基本上保持不变。

FDA如何看待这些数据是另一回事。“总的来说,在我们看来,对罗沙司他在市场上的成功预期是合理的,至于阿斯利康及其关键意见领袖(KOL)发言人也承认的非常复杂的数据结构,仍然悬而未决的是FDA和其他监管机构将如何处理”。Wolfe的分析师Anderson在周日的一份报告中写道:“当药品监管机构审查这些数据时,他们会得出什么结论?是否会在适应症上加以限制?这将在一定程度上决定付款人随后如何对待该产品。”



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