HER2阳性乳腺癌又一ADC药物Enhertu，在中国申请临床试验

中国国家药监局药品审评中心（CDE）信息显示，第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）在中国提交了新的一项抗体偶联药物Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201，DXd）的临床试验申请，并在4月15日获受理。这是双方达成69亿美元合作后首次共同在中国提交临床试验申请！这也是继2020年1月，赫赛莱（T-DM1）在中国获批上市后，第二个ADC类药物。T-DM1是在中国上市的第一个ADC类药物，适应症也是HER2+的乳腺癌。

Enhertu （DXd）是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定、优先审评资格，于2019年12月在美国获批治疗HER2阳性乳腺癌。

Enhertu由第一三共开发，利用了其特有的ADC技术，将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。相比通常的化疗方式，这类新型药物可以降低化疗药的毒副作用。2019年3月，阿斯利康斥69亿美元巨资与第一三共达成合作，在全球范围内共同开发和商业推广Enhertu。

2019年12月，美国FDA加速批准上市，治疗无法切除或接受过2种以上抗HER2疗法治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，比之前预期的获批时间提前了数月。EvaluatePharma也在去年的预测报告中，将Enhertu列为了2024年十大潜在重磅疗法之一。此前报道：阿斯利康携手第一三共开发的trastuzumab deruxtecan研究结果喜人，HER2阳性转移性乳腺癌患者中位无进展生存期达16.4个月


Enhertu之所以能够得到阿斯利康的青睐，并受到业界如此高的关注，是因为它具有以下几大特色：

• 具有很高的药物抗体比例（Drug Antibody Ratio, DAR）。Enhertu在一个抗体分子上能够偶联7-8个化疗药物，是已经获批ADC的2-4倍。这为它的抗癌疗效提供了坚实的基础。

• 具有稳定并能够被特异性切割的连接子。Enhertu的连接子不但在血液中表现出良好的稳定性，而且可以被肿瘤细胞中的组织蛋白酶（cathepsin）特异性切断，从而保证化疗药物在癌细胞中的释放。

• 具有独特作用机制的细胞毒性药物。Enhertu使用的细胞毒性药物是一种创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd），它的活性是常见化疗药物伊利替康的10倍，这意味着它能够以更小的剂量获得同样的疗效。

• 具有很强的细胞膜渗透能力：可以让DXd在杀伤吞进ADC的癌细胞之后，穿过附近的其它癌细胞的细胞膜，杀伤靶向细胞旁边的其它癌细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect）

• 能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割。
• DXd在血液中的半衰期显著缩短，可以让其很快被排泄出体外，减少毒副作用的发生。

图片来源：第一三共官网

Enhertu独特的设计，也使其取得了很好的治疗效果。

美国FDA批准上市是基于包含184名患者的关键性2期临床数据。近日公布的数据表明，在治疗平均接受过6种前期疗法（包括ado-trastuzumab emtansine，trastuzumab，pertuzumab等）的HER2阳性乳腺癌患者中，Enhertu达到60.9%的客观缓解率（ORR）和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位缓解时间（DOR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月。

Enhertu显著缩小患者肿瘤的大小

不过，阿斯利康和第一三共对Enhertu的期待远非HER2阳性乳腺癌这个适应症。在2019年的研发日活动上，第一三共曾表示，他们将与阿斯利康联合进行43项临床试验，不但全面覆盖多种乳腺癌患者，而且涵盖肺癌、胃癌、结肠癌、以及“不限癌种”适应症患者。阿斯利康和第一三共的雄伟目标是用它来变革HER2阳性肿瘤的治疗。

目前，Enhertu在其它癌种中的研究也取得了一些积极的结果。根据双方在今年3月26日发布的数据，在一项评估Enhertu治疗先前接受过治疗的HER2过度表达癌症患者的1期临床试验中，有55.6%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受治疗后出现肿瘤缩小。而在携带HER2突变的NSCLC患者中的疗效更为明显，Enhertu的治疗使该组中72.7%的患者得到缓解。

而且，Enhertu在治疗HER2低表达乳腺癌患者和表达HER2的胃癌和其它癌症类型中也表现出良好的疗效。第一三共在日前进行的研发日活动上表示，这款创新ADC将是该公司近期药物开发的重中之重。将与阿斯利康联合进行43项临床试验，不但全面覆盖多种乳腺癌患者，而且涵盖肺癌、胃癌、结肠癌、以及“不限癌种”适应症患者。阿斯利康和第一三共的雄伟目标是用它来变革HER2阳性肿瘤的治疗。

前不久刚刚在国内上市赫赛莱，是罗氏旗下基因泰克开发的一款抗体偶联药物，它的一端是靶向HER2的抗体trastuzumab，另一端则连有化疗药物DM1，称为T-DM1。这种药物能结合表达HER2的癌细胞，并对其进行杀伤。赫赛莱已在美国获批治疗HER2阳性乳腺癌。2020年1月，赫赛莱在中国获批上市，单药用于符合特定条件的 HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为了中国首个获批上市的抗体偶联药物。

梅斯医学认为，这两个药物可能面临激烈的竞争。罗氏在乳腺癌领域既有传统优势，又有先发优势，但是阿斯利康在中国的深厚底蕴，不容小觑。同时，阿斯利康在肿瘤领域将会大干一场，如此大的蛋糕，不会放手不管的。

内容来自医药观澜，第一三共官网，以及网络等。