美国启动“国家微生物组计划”---详解“微生物组”来龙去脉

  
中国微生物组的呼声与推动者

在国内，2015年，生物谷率先在国内举办肠道微生物领域的学术会议，进一步推动国人对肠道微生物的关注程度，2016年是第二届（2016年（第二届）肠道微生物组与临床应用研讨会在上海沪西大剧院圆满闭幕）。同时，去年上海交通大学教授赵立平教授就大声疾呼成立全球性肠道微生物联合组织，同时，赵立平因为在肠道微生物方面的研究当选美国微生物科学院（American Academy of Microbiology, AAM）院士（Fellow）（上海交通大学教授赵立平当选AAM院士）。赵立平教授为了普及肠道微生物知识，不惜开展科普教育，写出趣谈肠道微生物三节文章，引发高度关注（赵立平教授趣谈肠道微生物：肥胖细菌狩猎记(1-3节)）。把肠道微生物从科学领域推向公众领域，引发更多学者的关注。

此次美国微生物组计划刚一启动，赵立平教授又公平提出启动“中华民族人体微生物组计划”（赵立平：关于尽快启动“中华民族人体微生物组计划”的建议），赵立平教授这些不遗立的推动与呼吁，推动了中国微生物组领域的快速发展。

什么是微生物组？不可思议的微生物

微生物一词来自英文Microorganism，指生活在显微尺寸下的生物，可以是单细胞或多细胞生物，包括：细菌、真菌、病毒以及一些小型的原生动物等 等。从1674年列文虎克(Antonie van Leeuwenhoek) 发明显微镜开始，微生物逐渐被人们科学地认识，曾经有报道指出地球上存在1万亿种微生物，但其中只有非常小的比例被人描述过。

从对流层顶部的大气层到海洋深处，从冰山之巅到生命禁区的沙漠之深，从近百摄氏度的海底火山口到高盐的盐湖，都有微生物的身影。在我们的身体上，微生物从 皮肤到我们的肠道，凡是跟外界接触的地方都有它们的存在。微生物比人类更早的出现在地球上，它们无孔不入、无处不在。目前，美国航空航天局（NASA）的 科学家在追寻宇宙微生物的存在。

地球上存在1万亿种微生物，但其中只有非常小的比例被人描述过

微生物对人类的重要意义

微生物组（Microbiome）是指一个特定环境中的微生物群，它们生活在一定环境空间，相互影响并彼此平衡，从而形成了相对稳定的生态环境。微生物不仅能保持生态系统的健康功能，并且影响人类健康、气候变化、粮食安全等。部分功能性微生物还与人类的慢性疾病相关，如肥胖、糖尿病、哮喘等。它们在农业生产力、生物燃料的生产以及食品加工等领域也发挥重要作用。

事实上，人类对微生物最早的认识，可能是食用发酵变质后的食物引起中毒时的痛苦记忆。后来人类就开始学会使用酵母菌来发酵生产易于消化的食物，如面包、醋 和酒类等。自200年前发酵工业兴起之时，人们开始大规模使用工业微生物，其中著名的是酵母菌以及生产各种抗生素使用的工业菌。利用微生物生产阿片类药物 以及紫杉醇、青蒿素等药物，也已不再新鲜。有科学家在研究通过微生物来生产人类需要的所有食物、药品、消耗品等生活所需。目前，基于工业微生物的发酵工业 产值已经超过4000亿元，而且人类对工业微生物的需求还在扩大。

在人类曲折的历史上，微生物也引发了造成大量死亡的流行性疾病，如黑死病、流感、疟疾等。虽然很多微生物是人类的致病原，但我们也应看到，它们也可产生像青霉素这样的抗生素。随着科技的发展以及知识的更新，人们逐步利用微生物来生产疫苗、抗生素等，帮助人们战胜传染病。

肠道微生物是近些年的研究热点，它们寄生在人类肠道中，数量是我们自身细胞的数倍。虽然人类很久以前就已了解到肠道微生物跟人类的关系密切，但直至近些年来，研究者才揭示肠道微生物在人类健康和疾病中起到重要作用。通 过与我们的大脑的关联，肠道菌群既可控制人类的情绪，还影响我们对食物的喜好。在人体免疫系统方面，研究者发现它们在免疫发展的过程中起到重要作用。微生 物还与人体呼吸性疾病、衰老以及癌症关系密切。在药物使用方面，研究者也在关注肠道微生物与抗生素、免疫治疗的关系。实际上，研究者已把肠道微生物作为用 药的对象来对待，肠道菌群俨然已是一个不可忽视的器官。

研究迅速，了解有限

显微镜的出现，让人们可以观察微生物的形态。随着各种微生物培养技术的成熟，人们可以对微生物持续的观察，并根据形态等特征进行分类。DNA 测序和分子遗传学的发展，使得16sRNA基因测序成为微生物分类的主要研究方法。而高通量测序技术（Next Generation Sequencing，NGS）的出现则让大量鉴定微生物成为可能。最近5年，微生物组的研究经常是顶级学术杂志的常客，甚至每一期的杂志都有微生物群落 的论文发表。

但对于地球上究竟有多少种微生物这一基本问题，至今依然没有人能给出具体的答案。不仅因为微生物的数量庞大，种类繁多，另一方面，也是因为研究手段的缺乏，例如仅仅1克湿的土壤中就可能含有1010～1011个微生物个体，种类也可能超过1.6万种。如果我们想理顺它们的功能以及相互间的关系，那么这一问题则更为复杂，期待NMI计划能够让我们窥探微生物更多的秘密。

小小的微生物，为何能成为美国的国家级大型科研计划？美国政府将如何实施这个计划？最终的目标又是什么？

启动资金超5亿美元

微生物存在于人体、植物、土壤、海洋等各种环境中，这些微生物群落的集合被称为微生物组。

美国国家科学院院士、夏威夷大学太平洋生命科学中心主任玛格丽特·麦克福尔－恩盖告诉新华社记者，当今这个时代人类面临的挑战，包括养活众多的人口、生产可持续的能源、保护环境或减缓对环境的破坏，以及人类健康，都与生物学相关，可以从微生物世界中找到解决方案。

最近10年来，人们逐渐认识到，从肥胖、糖尿病、哮喘等人类健康问题到海洋“死区”等环境问题，从农业生产到气候变化，或多或少都与微生物组相关联。肠道微生物组甚至被称为人体的“第二基因组”。

鉴于微生物组对人类与环境健康的重要性，奥巴马政府虽然任期将至，仍决定推出“国家微生物组计划”。当然，这与白宫科技政策办公室副主任乔·汉德尔斯曼的大力推动也有直接关系。汉德尔斯曼原本就是一名微生物学家，计划在今年7月重新回到她在耶鲁大学的实验室继续搞研究。

根据白宫公布的计划，美国政府将在未来两年投入1.21亿美元“国家微生物组计划”联邦专项资金作为启动资金。除了联邦机构外，还有数十所大学和研究机构将加入“国家微生物组计划”，它们将在未来几年投入总共4亿美元的启动资金。

总体上，“国家微生物组计划”有三大目标：首先，支持跨学科研究，以回答多样化生态系统中微生物组的基本问题，如什么是健康的微生物组；其次，开发检测、分析微生物组的工具，如实时检测空气、土壤、水或人体微生物的手持传感器；第三，培训更多的微生物组相关工作人员。

 
微生物组科技必将引发新一轮产业变革 

从科学发展角度来看，为揭示生命奥秘和生态圈运动规律，已经到了必须从系统科学理论的基本观念出发，搞清楚微生物群体活动的微观机制与宏观生命现象联系的时候。从技术驱动看，已经开展的各类微生物组学科技项目已经促进核心技术演化到关键阶段，证明系统科学理论提倡的“自上而下”和“自下而上”研究方式在研究微生物群落等复杂生物体系方面具有巨大潜力。
从应用需求看，微生物组具有重大的产业价值和生态价值。已证明，动植物体内、土壤、海洋和大气中的微生物群落，与人类、动植物的健康与营养，与全球气候变化的动态平衡，与生态圈、地球圈的可持续发展等密切相关。搞清楚微生物组的功能和作用，对目前人类遇到的健康、农业和环境等领域全局性问题，将提供一种新的具有全局性视角的技术解决方案，再配上合适的科技与社会治理手段，对整个人类社会都具有不可估量的经济社会效益。 

“未来是微生物组的时代”

虽然“国家微生物组计划”不像脑计划、精准医学、抗癌“登月”计划那样由奥巴马本人对外宣布，但汉德尔斯曼在13日的白宫微生物组会议上指出，奥巴马政府的一些优先领域，比如精确医学、可再生能源、农业与气候变化等，都与微生物组有“强烈关联”。

事实上，得益于低成本高通量基因测序技术的发展、计算和成像技术的改进，以及用于数据分析的生物信息学工具的革新等进展，微生物组学正在迅速发展为促进经济增长的一个新兴学科。

“过去几年我们看到这个领域的新公司如雨后春笋般在全美涌现，一些公司做得非常、非常成功，”汉德尔斯曼对与会者说，“我们认为未来是微生物的时代。国家的发展将依靠在微生物组及相关科学方面的伟大技术与创新。”

美国政府一直在微生物组领域进行投资。早在2007年，美国国家卫生研究院就启动了为期10年的“人类微生物组项目”，累计投入资金2.15亿美元，为今天微生物组研究的迅猛发展奠定了基础。

近几年，美国政府对微生物组领域的支持力度进一步增加。美国官方2015年公布的报告显示，2014财政年度在该领域的联邦投资是2012财政年度的3倍，最近3年间的联邦投资总额超过9.22亿美元。

而“国家微生物组计划”的启动，在汉德尔斯曼看来标志着一个新的里程碑，她在白宫官网的一篇博客中推介说：“如果有一件事我们可以确信，那就是微生物虽小，但它们的影响巨大。”

自2005年以来，国际科学界开展了至少8项人体微生物组计划，包括美国人类微生物组项目、加拿大微生物组研究项目以及日本人体元基因组项目。中国科学家近年来也积极参与或牵头实施了中法肠道元基因组研究、十万食源性病原微生物基因组计划、万种微生物基因组计划等。

但是上海交通大学赵立平教授指出，当前的微生物学研究如同“盲人摸象”，由于各国的研究方法和标准不统一，使得数据难以比较及整合，这种“碎片化”现状造成资源的极大浪费。

为此，赵立平联合麦克福尔－恩盖及一名德国微生物学家于去年10月在英国《自然》杂志发文，共同呼吁尽快启动“国际微生物组计划”。与此相呼应，近20名美国科学家同时在美国《科学》杂志上发出类似提议，建议开展“联合微生物组研究计划”。

赵立平告诉记者，他们现在计划在美国罗格斯大学建立一个实验室，把上海交大、罗格斯大学与夏威夷大学的研究力量组织起来，组成一个糖尿病微生物组国际研究中心，计划5年内从民间筹集2亿美元的投资，集中攻关糖尿病。

麦克福尔－恩盖则表示，“国际微生物组计划”呼吁国际科学界通过全球合作加深对微生物界的认识，“中国是世界大国之一，所以中国有可能成为采取措施、承担领导角色的国家之一”。

未来是微生物组时代，告诉我们微生物组巨大的想象空间。而微生物组学本身，以及研究技术也需要走向未来。整个生物医学领域，学科交叉越来越频繁，各种技术也会更为紧密地结合。记者采访了生物谷创始人张发宝博士，他认为目前对微生物组的研究技术还处于初级阶段。人体微生物种类高度复杂，目前对微生物的认识还有限。例如肠道微生物可能存在数千种不同的微生物，但是人类最为熟悉的不过数十种，其中还有大量微生物目前在体外难以人工培养，这些都限制了对微生物组的认识深度。但是，随着技术的深入，当前熟悉的基因编辑技术，光遗传学技术，都将迅速与微生物组结合。

同时，人类对微生物组的认识，除肠道微生物组外，还有呼吸道微生物组，皮肤微生物组，口腔微生物组，外泌尿道微生物组，这些部位的微生物菌群可能扮演着不为人知的角色，对人体防御疾病，以及对很多疾病的发展与发展，都可能存在关键性作用，甚至可以说会开启一个更广阔的未知世界。在揭示基因与环境相互作用层面，以及人类对环境适应层面，个体易感性差异层面，都会提升全新的认识。张发博士认为，将来人类对微生物组的地步，与遗传和环境因素同等重要，甚至可以认为，在遗传、环境对影响疾病中间，微生物组在其中起到关键的平衡与中介角色。

本文综合了田埂教授等人的发表文章。

相关文献：

Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, Tillisch K. Gut microbes and the brain: paradigm shift in neuroscience. J Neurosci. 2014 Nov 12;34(46):15490-6

Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest. 2015 Mar 2;125(3):926-38

Patel T, Bhattacharya P, Das S. Gut microbiota: an Indicator to Gastrointestinal Tract Diseases. J Gastrointest Cancer. 2016 Apr 29

Boulangé CL, Neves AL, Chilloux J, Nicholson JK, Dumas ME. Impact of the gut microbiota on inflammation, obesity, and metabolic disease. Genome Med. 2016 Apr 20;8(1):42.