Circulation：在缺失CETP的情况下，ADCY9失活可抵抗动脉粥样硬化
2018-10-24 MedSci MedSci原创
药物基因组学研究表明ADCY9基因型决定了CETP(胆甾醇酯转移蛋白)抑制剂达塞曲匹对心血管事件和动脉粥样硬化成像的影响。ADCY9和CETP活性相互作用的潜在机制尚未明确。研究人员采用进行或不进行CETP基因改造（CETPtgAdcy9Gt/Gt和CETPtgAdcy9WT）的Adcy9失活型（Adcy9Gt/Gt）和野生型（WT）小鼠进行动脉粥样硬化试验，予以注射表达功能获得性突变PCSK9（
研究人员采用进行或不进行CETP基因改造（CETPtgAdcy9Gt/Gt和CETPtgAdcy9WT）的Adcy9失活型（Adcy9Gt/Gt）和野生型（WT）小鼠进行动脉粥样硬化试验，予以注射表达功能获得性突变PCSK9（9型枯草杆菌蛋白酶/Kexin样前蛋白转化酶）的AAV8（腺相关病毒血清型8），并予以0.75%胆固醇饮食喂养16周。
与WT小鼠相比，Adcy9Gt/Gt小鼠动脉粥样硬化减少65%（p<0.01），斑块中CD68阳性巨噬细胞聚集和增殖也均减少（p<0.05），而且股动脉内皮依赖性血管舒张提高（p<0.01）。选择性药物阻断显示，NO、环氧化酶和内皮依赖性超极化通路均可促进Adcy9Gt/Gt小鼠血管舒张（p<0.01）。Adcy9Gt/Gt小鼠的动脉内皮细胞，相比WT小鼠的，可显著降低脾细胞的粘附性（p<0.05）。Adcy9Gt/Gt小鼠体重增加比胆固醇饮食的WT增加的多；这一点与全身脂肪组织量增加有关（p<0.01）。与WT小鼠相比，Adcy9Gt/Gt小鼠的喂养效率提高(P<0.01)，同时心脏RR间隔延长(P<0.05)，夜间心率变异性增加（p=0.0572）。在CETPtgAdcy9Gt/Gt小鼠中，Adcy9失活所诱导的对动脉粥样硬化、内皮功能、体重增加、脂肪组织体积和饲料效率的影响均消失（p>0.05）。
Adcy9失活可抵抗动脉粥样硬化，但只发生在CETP活性缺失的情况下。该抗动脉粥样硬化效应可能是由于动脉壁中巨噬细胞聚集、增殖减少以及内皮功能和自主张力增强所导致的。
原始出处：
Yohann Rautureau，et al. ADCY9 (Adenylate Cyclase Type 9) Inactivation Protects From Atherosclerosis Only in the Absence of CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein). Circulation.Apr 19，2018；138：1677–1692
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