加载中........
×

【盘点】2019年2月21日Blood研究精选

2019-2-26 作者:zhangfan   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: Blood  



【1】封面文章--BCAS2与胚胎造血干细胞稳态


造血干/祖细胞(HSPCs)来源于生血内皮,通过内皮向造血转变,具有自我更新的功能,并在整个生命周期中可不断补充各种血细胞。BCAS2(乳腺癌扩增序列2)是剪接体的组成成分,参与多种生物学过程。但其在造血作用中的作用尚不明确。

研究人员通过转录激活样效应核酸酶(TALENs)建立bcas2敲除的斑马鱼模型。bcas2-/-斑马鱼在终端造血过程中表现出严重的HSPCs及其衍生物缺陷,bcas2-/-斑马鱼的CHT中存在明显的HSPC凋亡信号,该现象可通过抑制p53而改善。此外,研究人员还发现敲除bcas2可诱导Mdm4异常剪接,导致细胞易发生p53介导的细胞凋亡,为HSPC缺陷提供一种机制解释。

【2】肿瘤患者确诊5个月前,动脉血栓栓塞风险增高


癌症患者动脉血栓栓塞事件的风险升高,近日研究人员对确诊癌症前的动脉血栓栓塞事件风险进行评估。

研究人员从数据库中筛选出374331位年满67岁的于2005-2013年间确诊的癌症患者(乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌、癌和非霍奇金淋巴瘤),并选取非癌症患者为对照。在癌症确诊前的360-151天,组间30天动脉血栓栓塞事件风险相近。从癌症确诊前150-1天,癌症患者的30天动脉血栓栓塞事件风险要高于对照,而且随着癌症确诊时间的临近,风险逐渐增高,并于癌症确诊前1个月达到高峰;在癌症确诊前1个月内,2313位(0.62%)癌症患者诊断出动脉血栓栓塞,而对照组仅413位(0.11%;OR=5.63)。

【3】炎症信号通过TNF直接上调HSCs的PU.1


调控造血干细胞(HSCs)转化成谱系定向祖细胞的分子机制尚未十分明确。转录因子(TFs)是分化和谱系保证的强大的细胞内在的调节因子,而细胞因子信号已被证实可导向祖细胞的发展。但是,来源细胞外信号的诱导分化的造血转录因子的直接调控作用目前仍有很大的空白。PU.1是造血作用和促进髓系分化的主要调控因子。近日研究人员发现TNF可直接快速的上调HSCs的PU.1蛋白,无论是在体内还是体外。并且研究人员在体内证实壁龛来源的TNF是HSCs的PU.1的主要诱导信号,可将炎症挑战的信号充分的传递给HSCs。

【4】HMGB1对在体内V(D)J重组至关重要


重组激活基因RAG1和RAG2对V(D)J重组和适应性免疫至关重要。这些基因上的突变常会导致免疫缺陷,其严重程度反映了重组过程中残基改变的重要性。

研究人员发现一种新的RAG1突变,以一种意想不到的方式引发免疫缺陷:突变蛋白严重破坏辅助蛋白HMGB1的结合。尽管HMGB1能增强RAG在体外的切割,但其在体内的功能尚有争议。研究人员发现通过突变蛋白减少HMGB1的结合在体外可显著减少RAG的切割,而在体内可完全消除重组。RAG1突变,R401W,在HMG结合位点对面放置了大量色氨酸。12-和23-空间重组信号序列上的Box A,破坏HMGB1的结合稳定性。用亮氨酸和赖氨酸依次替换R401W,可逐渐恢复HMGB1的结合,增强体内RAG的切割和重组。此外,研究人员进一步证明,敲除HMGB1可明显减少野生型RAG1的重组,而再添加HMGB1可以恢复与野生型RAG1的重组,但不能恢复突变型RAG1蛋白的重组。

【5】FBXW7突变、NOTCH1异常积累与慢性淋巴细胞白血病


大约10%的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者携带NOTCH1突变,NOTCH1突变与预后不良相关。但是,NOTCH1激活可见于大概一半的CLL病例,即使没有NOTCH1突变,因此,可能存在其他因素干扰NOTCH1降解。

E3泛素化激酶FBXW7负性调控NOTCH1,在2-6%的CLL患者中发生突变。目前这些突变导致的功能性后果尚不明确。研究人员在36/905(4%)位未进行过治疗的CLL患者中发现FBXW7突变,所有突变均为杂合突变。大部分是错义突变(78%),主要影响WD40底物结合结构域;10%的突变位于α-转录本的第一个外显子上。为鉴别FBXW7在CLL中的靶蛋白,研究人员通过CRISPR/Case9建立WD40结构域截短体的CLL细胞系(HG-3)。纯合截短FBXW7会导致激活型NOTCH1-NICD和c-MYC蛋白水平增加,同时HIF1-α的活性也增强。芯片模型预测FBXW7-WD40结构域上的新突变G423V和W425C突变可改变蛋白底物的结合,而A503V突变没有影响。

通过对过表达FBXW7和NOTCH1进行免疫共沉淀验证了预测的结合差异。在来源于携带FBXW7突变的CLL患者的原代细胞中,激活型NOTCH1-NICD的水平升高,而且抑制翻译时蛋白水平仍保持稳定。此外,FBXW7突变与NOTCH1靶基因的表达增强同时发生。因此,CLL细胞的FBXW7突变可解释为何部分患者的NOTCH1信号失调。



小提示:78%用户已下载梅斯医学APP,更方便阅读和交流,请扫描二维码直接下载APP

所属期刊:BLOOD 期刊论坛:进入期刊论坛
版权声明:本文系梅斯MedSci原创编译整理,未经本网站授权不得转载和使用。如需获取授权,请点击

只有APP中用户,且经认证才能发表评论!马上下载

web对话