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Lancet Oncol:新的BRAF/MEK联合抑制方案用于BRAF突变型黑色素瘤

2018-4-8 作者:肿瘤资讯编辑部   来源:肿瘤资讯 我要评论0

BRAF V600突变是黑色素瘤最常见的驱动基因,目前对于BRAF突变型晚期黑色素瘤,BRAF+MEK抑制剂是重要的联合治疗方案,既往有3个临床试验证实,联合使用BRAF+MEK抑制剂优于BRAF抑制剂单药。近期发布在《Lancet Oncology》杂志的COLUMBUS研究,评估了新的BRAF抑制剂Encorafenib联合MEK抑制剂binimetinib对比vemurafenib或encorafenib单药治疗晚期不可切除的BRAF V600突变型黑色素瘤。

背景

BRAF V600突变是黑色素瘤最常见的突变基因,发生率约为35-50%。活化的BRAF突变可以导致MAPK通路组成性的激活,并驱动细胞增殖和生长,因此BRAF激酶是一个非常重要的治疗靶点。体外实验证实,BRAF或MEK抑制剂可以抑制BRAF突变的黑色素瘤细胞生长。目前,已经开发了几个BRAF激酶抑制剂,其中Vemurafenib是第一个在BRAF突变的黑色素瘤中显示出疗效的BRAF抑制剂,其次是dabrafenib。MAPK通路的再次激活可以介导BRAF抑制剂单药耐药。此外,BRAF抑制剂单用还会引发相关的毒性效应,BRAF抑制剂可以周期性的活化野生型BRAF激酶,从而引发正常组织中RAS依赖通路的反式激活和MAPK通路的活化,导致第二原发鳞状细胞皮肤癌和其他皮肤毒性。后续在BRAF V600突变的黑色素瘤患者中进行的临床试验发现,对MAPK通路采用BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合靶向治疗,可以进一步提高疗效,并减少BRAF抑制剂单用时导致的周期性MAPK通路活化相关的毒性反应。目前,指南已经推荐了两个BRAF-MEK抑制剂联合方案(dabrafenib-trametinib和vemurafenib-cobimetinib)用于转移性或不可切除的BRAF V600突变型黑色素瘤患者治疗,这两个联合治疗方案虽然疗效显著,但用药后12个月左右,患者都会出现进展;且两个联合方案都有各自不同的毒性反应,这就要求我们需要继续探寻更加高效低毒的治疗方案。

Encorafenib是一个ATP竞争性的BRAF抑制剂,可以抑制BRAF激酶突变(如V600E,V600D,V600K)导致的MAPK通路活化,相比于早期的BARF抑制剂,如dabrafenib或vemurafenib,Encorafenib的半衰期显著更长,可以导致持续的靶点抑制。临床前研究提示,药理水平上的这一优势可以提高抗肿瘤疗效,同时降低正常组织周期性的MAPK通路活化。Binimetinib是一个口服的非ATP竞争性的MEK1和MEK2抑制剂。既往IB/II期和II期研究的结果显示,encorafenib和binimetinib联合方案有较好的临床疗效和耐受性,此外encorafenib和binimetinib联合使用时,encorafenib的最大耐受剂量高于encorafenib单药,允许在后续的临床试验中进一步提高encorafenib的剂量。本次汇报III期COLUMBUS研究中encorafenib联合binimetinib对比vemurafenib或encorafenib单药治疗晚期不可切除的BRAF V600突变型黑色素瘤。

方法

COLUMBUS研究是一个分为两部分,多中心,随机开放的III期临床研究,旨在评估encorafenib + binimetinib联合方案对比vemurafenib或encorafenib单药治疗局部晚期不可切除或转移性BRAF V600突变型黑色素瘤的疗效和安全性。这一研究最初旨在对比encorafenib 450mg/天 + binimetinib 45mg,bid对比vemurafenib(临床推荐剂量)或encorafenib 300mg/天(单药方案的最大耐受剂量)。然而,因为FDA的要求,研究方案在2014年11月4日进行了修改,增加了第二部分研究,以更好的评估encorafenib单药和联合binimetinib治疗的疗效,encorafenib联合方案和单药方案的剂量均选择300mg/天。 

研究的主要入组条件包括:年龄>=18岁,组织学确诊的局部晚期,不可切除或转移性黑色素瘤,合并BRAF V600E/K突变,ECOG PS评分0-1分,按RECIST 1.1标准评价至少有一个可测量病灶,初治或既往接受过一线免疫治疗。入组患者随机1:1:1分配接受encorafenib + binimetinib,encorafenib或vemurafenib治疗。分层因素包括基本分期(IIIB,IIIC,IVM1a,IVM1b或IVM1c),ECOG PS评分0或1分,BRAF突变状态(V600E或V600K突变)。在进行第二次方案修改后,既往是否接受过一线免疫治疗替代BRAF突变状态成为新的分层因素。

主要研究终点为独立评估委员会评估的encorafenib + binimetinib组和vemurafenib组的PFS。重要次要研究终点为encorafenib + binimetinib组对比encorafenib组的PFS,其他次要研究终点为encorafenib组对比vemurafenib组的PFS,ORR,DCR,疗效持续时间,起效时间和安全性。

结果

2013年12月30日至2015年4月10日,研究共评估了1345例患者,其中577例患者入组,被随机分配至3个治疗组:encorafenib + binimetinib组192例,encorafenib组194例,vemurafenib组191例。至数据截止(2016年5月19日),encorafenib + binimetinib组中仍有68例(35%)患者在接受治疗,encorafenib组和vemurafenib组分别有46例(24%)和27例(14%)患者在接受治疗。三组患者的基线特征均衡。577例患者中,368例(64%)属于IVM1c期,且260例(45%)患者有3个或以上的器官受累。

至数据截止,总体人群的中位随访时间为16.6个月,独立评估委员会评估的PFS数据中,encorafenib + binimetinib组的mPFS优于encorafenib组和vemurafenib组,mPFS分别为14.9 vs 9.6 vs 7.3个月。研究者评估的PFS数据与之相似,三组分别为14.8 vs 9.2 vs 7.3个月。主要研究终点Encorafenib + binimetinib组相比于vemurafenib组,可以显著降低疾病进展或死亡风险(HR=0.54,95%CI:0.41-0.71;P<0.0001),如下图1A所示。所以的亚组分析中,除基线合并脑转移外,其余的亚组均显示encorafenib + binimetinib组显著更优。但基线合并脑转移的患者人数较少,encorafenib + binimetinib组和vemurafenib组分别为9例和3例。



 图1A. encorafenib 450mg+ binimetinib 45mg组和vemurafenib 960mg组的PFS对比

重要次要研究终点为独立评估委员会评估的encorafenib + binimetinib组和encorafenib单药组的PFS对比,mPFS分别为14.9个月和9.6个月(HR=0.75;95%CI 0.56-1.00;P=0.051),见下图1B。其他次要研究终点分析,encorafenib组的PFS显著优于vemurafenib组(HR=0.68;95%CI:0.52-0.90,P=0.007)。



图2A. encorafenib 450mg+ binimetinib 45mg组和encorafenib 300mg组的PFS对比

独立评估委员会确认的ORR,encorafenib + binimetinib组为63%,encorafenib组为51%,vemurafenib组为40%,总结见下表。中位起效时间,3组分别为1.8个月,1.9个月和1.9个月;中位疗效持续时间3组分别为16.6个月,14.9个月和12.3个月。



安全性分析:相比于encorafenib单药组和vemurafenib单药组,encorafenib + binimetinib组的常见不良事件(AE)发生率更高。发生率较高的常见的AE中,发生率相差10%或以上的包括:胃肠道副反应(腹泻,便秘,呕吐和腹痛),肌酸磷酸激酶的非典型性增高和视力模糊。发生率较低的常见的AE中,发生率相差10%或以上的包括:皮肤毒性(瘙痒,角化过度,皮疹,毛发角化病,掌跖角化病,掌跖综合症,皮肤干燥等),脱发,光敏感,关节痛等。3-4度AE发生率,encorafenib + binimetinib组要低于encorafenib单药组和vemurafenib单药组,分别为58%,66%和63%。最常见的发生率>5%的3-4度AE,encorafenib + binimetinib组为r-谷氨酰转移酶升高(9%),肌酸磷酸激酶升高(7%)和高血压(6%)。encorafenib单药组为手足综合症(14%),肌痛(10%)和关节痛(9%)。vemurafenib单药组为关节痛(6%)。

结论和讨论

这一随机III期研究显示,在BRAF突变的黑色素瘤患者中,encorafenib + binimetinib组相比于vemurafenib单药组显示出更好的疗效和安全性。encorafenib + binimetinib联合方案为BRAF突变的黑色素瘤患者提供了一个新的治疗选择。

虽然抗PD-1单抗在黑色素瘤中显示出显著的疗效,但对于BRAF突变的转移性黑色素瘤患者而言,BRAF-MEK抑制剂联合方案仍然是重要的治疗选择。在过去4年中,3项临床研究显示,在BRAF突变的黑色素瘤患者中,BRAF-MEK抑制剂联合治疗优于BRAF抑制剂单用,即dabrafenib + trametinib对比dabrafenib 或vemurafenib单药,vemurafenib + cobimetinib对比vemurafenib单药,联合方案均显示出更好的疗效和更低的毒性。在这一III期COLUMBUS研究中,encorafenib + binimetinib联合方案优于encorafenib或vemurafenib单药。值得一提的是,目前BRAF抑制剂联合MEK抑制剂用于BRAF突变型黑色素瘤最常见的问题出现继发突变引发快速耐药。虽然encorafenib在药理学上优于其他BRAF抑制剂,vemurafenib或dabrafenib,但是否在耐药特征上存在差异,目前尚未明确。此外,各个联合方案之间没有进行直接比较,哪一个BRAF-MEK联合方案疗效最佳,目前仍未确定。

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