Blood：JAK2抑制剂芦可替尼上市后的思考
2018-05-12 月下荷花 肿瘤资讯
JAK2抑制剂上市已近7年，极大改变了骨髓增殖性肿瘤的治疗现状。意大利的Passamonti教授在BLOOD杂志上撰文，详细阐述了JAK抑制剂的治疗结果，着重描述了芦可替尼的临床应用与管理，并明确了未来骨髓纤维化治疗的新需求。
JAK2抑制剂上市已近7年，极大改变了骨髓增殖性肿瘤的治疗现状。意大利的Passamonti教授在BLOOD杂志上撰文，详细阐述了JAK抑制剂的治疗结果，着重描述了芦可替尼的临床应用与管理，并明确了未来骨髓纤维化治疗的新需求。
骨髓增殖性肿瘤(MPNs)是克隆性血液疾病，主要包括原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）和原发性骨髓纤维化（PMF），三者均可发生原始细胞转化或发生PV/ET后MF。三种疾病具有相同的驱动突变JAK2、CALR和MPL，多为排他性存在。95%-97%的PV有JAK2 V617F突变，其他为外显子12突变，5%的ET和5%-10%的PMF为MPL突变，70%的JAK2/MPL阴性ET和PMF为CALR突变。
JAK2、MPL和CALR 突变可造成小鼠MPN表型，所有突变均通过JAK2/STAT途径发挥作用。研究显示，无论何种驱动突变，所有MPN均有JAK2信号活化。因此，JAK/STAT是MPNs中关键信号途径，这促进了JAK2小分子抑制剂（JAKi）治疗MPNs迅速发展。2011年11月，FDA批准芦可替尼（RUX）用于治疗中高危骨髓纤维化（MF），包括PMF、PV/ET后MF。2014年12月，FDA批准RUX治疗羟基脲（HU）耐药/不耐受的PV。
MPN分子复杂性和JAK抑制
JAKis的治疗反应与驱动突变在JAK/STAT途径中的作用和JAKis本身的作用机制有关。JAKis只有部分疗效，原因是靶定的信号途径在正常造血中也是必需，缺少特异性JAKis；基因型和临床表型相关，影响JAKis有效性，JAK2V617F血栓风险增加，影响治疗与预后；JAK-STAT途径外突变超越了JAKi的直接作用，影响其他基因表达，是遗传学不稳定的表现。
研究显示，不止一个高危分子突变（ASXL1、EZH2、IDH1/2、SRSF2）对MPNs预后有不良作用，RUX对携带高危分子改变的MF有效，但不能完全改变不良预后。另外，宿主效应、PI3K/AKT/mTOR、 RAF/MEK/ERK等多个途径与JAK-STAT协作，参与MPNs发病，也可能成为潜在的治疗靶点。
JAK抑制治疗MPN的早期结果
治疗MF的JAKis包括RUX、fedratinib（FED）、pacritinib（PAC）和momelotinib （MMB）（表１），目前只有RUX进入临床。在所有MF临床研究中，纳入的患者均为中高危PMF和PV/ET后MF，主要研究终点是SVR（脾容积反应，MRI减少35%）和症状反应（症状评分TSS减少50%）。在PV和ET采用RUX治疗的研究中，纳入患者均为HU不耐受或耐药者，旨在明确RUX二线治疗活性。
个体化选择JAKi治疗MF
在研究结果横向比较时，应注意患者中位年龄；PV/ET后MF与PMF的比例；基线脾大小、血红蛋白和血小板（＜100×109/L为PMF不良预后因素）等因素。根据现有的研究结果，所有JAKs对脾大均有治疗作用，并且RUX、FED和MMB对脾大的治疗作用更突出，PAC对血细胞减少患者更有前景，MMB可减轻贫血，FED作为RUX失败后的二线治疗活性更好。
JAKi二线治疗PV和ET的思考
RUX有60%的红细胞容积控制率和40%的SVR率，是PV有效的二线治疗。RESPONSE研究纳入的主要是HU和干扰素治疗失败的患者，总体结果很好，但在PV治疗上有些问题需注意。
首先是红细胞容积是血栓的代替终点，RESPONSE研究80周随访分析显示，RUX和标准治疗的血栓事件率分别为1.8×100患者-年和8.2×100患者-年，4年随访RUX的血栓发生率降至1.2×100患者-年，逆转了PV的自然病程。
其次是HU耐药/不耐受的概念在临床应用中存在问题。如患者采用HU联合放血维持红细胞容积＜45%，是否还需要RUX？回顾性研究显示，HU+≥3次放血/年患者血栓发生率高于HU+0-2次放血/年患者，亦有前瞻性研究显示，放血并不影响血栓，但PV中如何放血并无明确证据；另外，进行性脾大、有症状、使用HU时仍有骨髓增殖表现、HU不耐受均是RUX治疗指征，上述因素均影响疾病事件发生率和生活质量。
第三，现有研究并未探讨RUX对延迟或预防PV后MF的作用，然而已有报道RUX治疗下进展为MF的病例。
HU耐药/不耐受的ET采用RUX治疗可降低白细胞和血小板，并改善ET相关症状，然而与目前标准二线治疗相比，并无优势，在此情况下使用RUX仍有争议。ET是良性疾病，进展为MF的风险很低，其他治疗如干扰素或阿那格雷也可作为治疗选择。
RUX已取得的成果与前景
60%的进展期MF经RUX治疗后可达50%SVR，并可持续很长时间。脾大小对MF的影响也有了结果，前瞻性COMFORT研究显示，基线脾容积每增加5dL，死亡风险增加1.14倍，因此，RUX治疗后的SVR可能成为生存替代终点。事实上，任何RUX治疗后的SVR都与好的预后相关，SVR≥25%时生存优于SVR无改善或脾容积增加者，但治疗中可能需要剂量调整，尤其治疗前4-6个月。
RUX的另一个疗效是症状控制，除显著改善生活质量外，症状减少意味着去除了影响结果的变量。此外，症状负荷与细胞因子活化有关，JAKis促进了对MPN病理生理中炎症作用的理解。抗细胞因子作用主要与JAK1抑制有关，选择性JAK1抑制剂itacitinib可使28-35%进展期MF患者症状减少，与RUX相似。
治疗的更高要求是在疾病早期采用JAKis或itacitinib切断细胞因子作用或使其病理作用降至最低。细胞因子活化不仅引起症状，而且诱导骨髓纤维化进展，与MF和PV的结果直接相关。RUX能稳定或减低骨髓纤维化，将抑制骨髓纤维化作为新药或联合用药的研究终点，虽然很有前景，但需要多次骨髓活检评估，如单次纤维化减少但不伴血细胞计数正常、脾大改善，不能成为进展期MF的评估终点。
RUX对JAK2V617F突变负荷的作用研究显示，1/3患者负荷减少20%，PV患者平均减少12%-40%，少有完全分子缓解，32%可获得部分分子缓解。目前无明确证据显示，MF克隆减少与临床参数控制有关，但PV基因负荷明显减少的患者中，80%有脾治疗反应，但与细胞计数改善不相关，提示基因型和临床表型改善缺少关联。这在imetelstat（端粒酶抑制剂）治疗ET时也有体现，该药有100%血液学反应，88%分子反应，但不改善血管事件。
RUX对生存的影响也需关注，COMFORT研究5年数据更新显示，RUX治疗患者的中位生存5.3年，优于对照组，也优于PMF标准治疗的历史对照。
芦可替尼治疗的管理
RUX在MF中应用广泛，在HU耐药/不耐受PV中应用较少，但在临床研究中已出现一些值得关注的结果。
RUX治疗时贫血加重
RUX最常见的剂量依赖性作用是贫血和血小板减少，两项COMFORT研究中，治疗第一周/月时所有MF患者血红蛋白均下降，51%的患者至少输血一次，5%需要暂停RUX治疗。另有研究提示疾病早期时治疗，血液学毒性可能会更轻微。疾病相关贫血影响MF患者生存，但RUX诱发的贫血并不影响生存，其他JAKis如PAC、MMB或NS-018（JAK2/Src抑制剂）的血液学毒性相对较小。如何改善MF疾病相关或RUX所致贫血仍不清楚，输血和去铁治疗是合理手段，EPO也有一定作用。
RUX治疗骨髓纤维化时感染
JAKis上市前证据显示，感染占MF死因的10%，IPSS高评分和脾大是感染的重要因素。COMFORT-2研究显示，感染常累及尿道或肺，带状疱疹感染和败血症性休克较多，少数患者发生结核感染。RESPONSE研究中RUX治疗时的感染与对照组相似。最近，SIE-ELN公布了RUX治疗指南，指南中未限制RUX使用，但需密切监测，有风险因素患者应行预防治疗。
RUX治疗时的肿瘤
PV和MF的前瞻性研究显示，RUX治疗患者非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）发生率增加，然而COMFORT和RESPONSE研究虽然排除了近5年有恶性疾病的患者，但并未排除皮肤癌患者，研究中有NMSC历史的患者发生皮肤癌几率更高。另有小型研究显示，患者发生B细胞淋巴瘤增多。
JAKis上市前研究发现MPN患者继发恶性疾病风险增高。SEER数据显示，10年时继发癌症发生率15.2%，累及血液系统、口腔、脑、食管、肺、皮肤、子宫卵巢、前列腺、肾、甲状腺，其中皮肤肿瘤最多。RUX治疗随访中应皮肤科规律随访，早期发现损害；教育患者避免过度日照；多次皮肤癌复发患者，尤其治疗反应较差时，考虑停药。
JAK抑制剂耐药
2%-5%的患者JAKis原发耐药，失去脾反应多发生在随访期间，原因如下：推荐使用最高安全剂量控制脾大，减低RUX剂量可导致SVR获益消失；疾病进展为加速期或急变期时，患者多有脾大；JAKis耐药机制可能与JAK2激酶获得性突变、JAK家族异二聚体导致JAK-STAT持续活化和保护性细胞因子效应有关。
RUX治疗和移植时机
证据显示，RUX治疗进展期MF，治疗反应多发生于最初6个月，持续无反应者应考虑临床研究。在精准医疗时代，如何预测RUX治疗反应很重要。COMFORT亚组分析显示，所有MF都可获益于RUX，但超过3个突变与脾反应和治疗停止时间负相关。大型回顾性研究显示，IPSS高评分和延迟RUX治疗是低反应率预测因素，提示应在疾病早期采用RUX治疗；NCCN指南建议中低危MF伴症状时也应使用RUX；前瞻性JUMP研究显示，中危-1MF采用RUX治疗有效率很高、安全性很好。Passamonti教授推荐根据ELN指南，采用RUX一线治疗有症状脾大患者。
JAKi时代，MPNs采用干细胞移植的适应症并无改变，包括中危-2、高危MF及中危-1伴高危特征。移植与RUX的适应症趋于一致，RUX可改善移植相关风险因素如脾大和症状，因此多数患者在移植前采用RUX治疗，有研究已证实该治疗顺序的可行性。另有回顾性研究评估了RUX治疗反应对移植的影响，移植前JAKi治疗患者结果更优，移植前JAKi治疗反应具有预后作用，RUX治疗失败患者的结果很差，但移植可改善结果。
骨髓纤维化治疗临床新需求
MF采用RUX治疗失败后的处理是未来的主要研究内容，但失败的定义尚无标准。若以脾容积减少35%作为研究终点，则未达标者或随访中反应丢失者均可定义为失败。照此标准，60%-70%的RUX治疗患者将以失败告终，它们均是其他JAKis、临床研究或移植的侯选者。另一种情况也应被认为是RUX治疗失败，即外周血或骨髓中原始细胞进行性增高。
如何治愈、延迟或预防RUX治疗失败需要进一步研究，对MF病理生理学理解的提高可以促进新的治疗靶点研究，许多含RUX的联合治疗也在评估中。
评论
JAKis的临床应用提高了MF和PV的治疗目标，MF主要是改善脾容积、症状和生存预后，PV主要是控制红细胞容积。临床应用中要注意监控JAKis副作用，尤其是皮肤肿瘤和感染性疾病。目前仍需要更多研究进一步改善现有治疗结果。
原始出处：Passamonti F, Maffioli M. et al. The role of JAK2 inhibitors in MPN seven years after approval. Blood. 2018 Apr 12.
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