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2019年MSK十大临床研究进展

2020-1-5 作者:子衿   来源:同写意 我要评论0
Tags: MSK  研究进展  

2019年,斯隆凯瑟琳癌症研究中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSK)临床研究人员取得不少重大发现,从中截取十个进行盘点,这些发现有些如惊天霹雳,对新疗法的开发具有重要指导,有些仍存在争议,尚需进一步验证。

01 PARP抑制剂奥拉帕尼与转移性胰腺癌

胰腺癌素有“癌症之王”的称号,关于胰腺癌治疗的研究一直比较艰难。在整个肿瘤学史上,只有极少的几项研究成果使得胰腺癌患者受益。

MSK癌症研究中心肿瘤科医生Eileen O’Reilly在一项称之为POLO的Ⅲ期临床研究中发现:PAPR抑制剂奥拉帕尼(Lynparza)对于gBRCAm突变的转移性胰腺癌有效。

奥拉帕尼诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成,从而导致DNA损伤和癌细胞死亡。临床数据表明:接受奥拉帕尼治疗患者的中位无进展生存期几乎翻倍长达7.4个月。该研究在《新英格兰医学杂志》和今年ASCO大会上发表。

据最新消息表明,美国食品药品监督管理局(FDA)肿瘤药物咨询委员会(ODAC)已建议将Lynparza(奥拉帕尼)用作一线单药维持疗法,奥拉帕尼有望成为首个进入胰腺癌治疗的PARP抑制剂。

                 

      PAPR抑制剂奥拉帕

02 TMB是跨癌症免疫治疗成功的关键

在开发检查点抑制剂免疫治疗药物早期,黑色素瘤和肺癌具有很高的相似性,它们是最早显示出对检查点抑制剂有反应的癌症,并且这类肿瘤往往有大量基因突变,我们称之为高肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden, TMB)

是不是TMB越高,患者从免疫治疗中获益越多有待研究。科学家Luc G.T.Morris、Timothy A.Chan和David B.Solit主导的一项研究中,分析了7033名癌症患者、10个癌种的数据,证实肿瘤突变负荷(TMB)的水平与患者免疫治疗总体存活率相关。这也是迄今为止规模最大的TMB预测免疫治疗效果的研究。

重要的是,这是科学家首次在多癌种中证实,TMB高的患者总体生存率也更高。他们同时还发现,用来预测癌症治疗效果的TMB值,其实在不同的癌种中是不同的,这也就意味着,可能不存在一个适用于所有癌种的TMB固定值。

附着在癌细胞上的T细胞(紫色)

03 Blautia producta细菌抵抗医院获得性感染

医院获得性感染(Hospital-acquiredInfections)是指住院患者在医院内获得的感染,对于接受癌症治疗的患者,免疫能力的降低更加剧了其感染的可能。为了解决这一问题,研究人员将粪便微生物群移植作为治疗严重并发症的方法。但哪种细菌能够提供保护以抵抗有害病原以及它们是如何保护的,我们却知之甚少。

 

MSK的研究人员发现,一种名为耐万古霉素肠球菌(VRE)的细菌每年约使美国20,000人患病。传染病专家Ying Taur和医师科学家Marcel van den Brink发现,一种名为Blautia producta的细菌似乎可以杀死肠道中的危险微生物,从而极大防止医院获得性感染的发生。

04 达沙替尼可成为控制CAR-T的功能开关

CAR-T细胞作为一种“活的药物”,近年来已被证实了在血液癌方面有着神奇的治疗效果。细胞因子释放综合征(CRS),又称细胞因子风暴,是CAR-T疗法的一个常见急性副作用。

达沙替尼

MSK的科研人员发现白血病药达沙替尼(Sprycel)可以暂时关闭CAR-T细胞功能而不会破坏细胞。研究中,将面临严重CRS的小鼠在及时施用达沙替尼后,存活率可从25%提高到70%。更重要的是,这种影响是可逆的,不会损害CAR-T细胞长期杀伤肿瘤的能力。如果这些发现在患者中得到证实,或将对CAR-T疗法产生重大影响。

05 Trastuzumab Deruxtecan为晚期乳腺癌患者带来新希望

HER2蛋白是乳腺癌症扩散的“元凶”,靶向HER2的药物是控制病情的关键。不幸的是,很多乳腺癌最终都对HER2药物产生免疫,肿瘤开始再次生长。

今年12月,阿斯利康和第一三共今日公布了针对trastuzumab deruxtecan (DS-8201)的全球关键性II期单臂临床试验(DESTINY-Breast01)的详细数据。这是一款靶向HER2的抗体偶联药物(ADC),用于此前接受过两种或两种以上抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。

研究人员表示:“Trastuzumabderuxtecan能够在很大程度上帮助患者实现持久的肿瘤减灭,而其中大多数患者已几乎用尽了HER2转移性乳腺癌的所有标准疗法,这些结果有望为晚期乳腺癌患者带来帮助”。

06 尿液中蛋白抑制素可指导儿童肾脏肿瘤治疗

威尔姆斯肿瘤是儿童最常见的肾癌类型,几乎90%的这种癌症可以通过手术、化学疗法和放射疗法相结合达到治愈。但是,治疗后复发的侵袭性疾病和癌症根治却要困难得多。研究人员一直致力于寻找一种分子指示剂或生物标记物,以尽可能及早发现患有抗药性疾病的人群。

MSK Kids癌症生物学家和儿科肿瘤学家Alex Kentsis,在在患有威尔姆斯瘤的儿童尿液中发现了一种高表达的蛋白抑制素。他们发现,如果这种蛋白在诊断时处于高水平,肿瘤便很可能对化疗产生耐药性并持续存在。这一发现或有助于确定患癌儿童在治疗后有无复发的危险,并对医生改善治疗方法有所帮助。

07 BRCA突变是否一定会导致癌症发生?

BRCA1和BRCA2基因遗传突变是多种癌症发病的已知关键因子。近年来,针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂也在乳腺癌、卵巢癌治疗上有着突出表现。

但MSK分子肿瘤中心副主任Barry Taylor发现,在某些情况下,BRCA突变并不总会导致肿瘤产生,有些情况只是顺带产生。这也就解释了为何PARP抑制剂并非对所有BRCA1/2突变的患者都有效。该发现或对确定哪些可能从PARP抑制剂靶向疗法中受益具有重要指导意义。

08 血检中发现的突变可能并非来自癌细胞

很多人寄希望于通过血液检测来诊断或筛查癌症,一些基因测试可以识别出肿瘤进入血液的DNA片段,一些基因检测则被应用于监测转移性癌症患者的治疗反应,并在无法进行肿瘤活检的患者中进行诊断。

MSK临床科学家(左起) Pedram Razavi,JorgeReis-Filho和Bob Li

而由MSK研究人员领导并发表在《自然医学》杂志上的一项研究表明,这些测试结果大多有严重的局限性:检测到的许多突变可能根本不是来自癌细胞,而是来自白细胞。像肿瘤细胞一样,这些正常的血细胞也会将DNA释放到血液中,从而造成混淆,所以在解释血液检测结果时需要谨慎对待。

09 HED或可解释对免疫疗法的不同反应

自2011年以来,检查点抑制剂作为免疫治疗的一类药物,已成为某些癌症的重要疗法,尤其是黑色素瘤和肺癌。但不幸的是,此类药物对于其他癌症治疗并没有多大帮助。

已知人类白细胞抗原(HLA)基因可控制免疫系统对体内异物的反应。MSK的免疫基因组学和精密肿瘤学平台负责人Timothy Chan在《自然医学》上发表的研究表明,每个人从父母遗传来的两个HLA-1基因在分子水平上越不同,就越有可能对治疗产生反应并在癌症中存活下来。研究人员开发了一种测量这种差异的新方法,称之为HLA进化多样性(HED)

目前,他们正在努力开发HED的标准化方法,以对未来免疫检查点药物的临床试验产生更多的指导意义。

10 饮食中的乳糖会危害肠道细菌

肠球菌感染对于拥有干细胞和骨髓移植(BMT)治疗血液癌症的人而言尤其危险。高水平肠球菌会增加移植物抗宿主病(GVHD)的发病率,这是一种潜在的致命疾病。

MSK 血液系统恶性肿瘤科的负责人Jonathan Peled博士首次证明,牛奶和奶制品中所含的乳糖会帮助肠球菌在肠道中繁殖。该研究分析了1,300多名来自世界各地患有BMT的成年人的微生物群样本,确认了肠球菌和GVHD之间的联系。

这些发现暗示着一种可能降低GVHD风险和危险感染的新方法。但这仍然是初步研究,现在建议在接受BMT的人或其他有肠球菌风险的住院患者的饮食中减少乳糖还为时过早。



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