Cell Death Discovery:解谜拼图：哺乳机制如何影响乳腺癌？
2018-10-20 佚名 中国生物技术网 发表于上海
一项新研究揭示了帮助乳房适应哺乳的正常机制是如何导致乳腺癌前期细胞的积累。
一项新研究揭示了帮助乳房适应哺乳的正常机制是如何导致乳腺癌前期细胞的积累。
哺乳与乳腺癌之间的联系一直是很多研究的主题。美国国家癌症研究所（NCI）引用的一些研究表明，在刚刚怀孕和分娩后，女性患乳腺癌的风险更高。然而，这种风险只是暂时的，而且总体来看，研究人员认为哺乳是能降低乳腺癌风险的，只有3%的乳腺癌患者是在哺乳期间患病的。
刚发表在《Cell Death Discovery》上的这项新研究揭示哺乳过程中一种自然的分子机制会被乳腺癌细胞“劫持”用于维持自己生存。该研究有助于阐明哺乳和乳腺癌之间的关联。由美国乔治城大学医学中心的教授Anni Wärri领导。
自噬在哺乳过程中的角色
研究中，Wärri及其同事开始关注小鼠体内的自噬过程。自噬是一种“自我降解”过程，它履行着重要的“管家”角色，帮助去除功能失调的蛋白质和细胞废物等。自噬过程通常被认为是一种生存机制。有研究表明该机制可以防止肿瘤的形成。然而，自噬在乳腺正常生理机能和乳腺癌中的作用仍然不明确。
研究通讯作者、乔治城大学伦巴狄综合癌症中心乳腺癌项目的负责人Robert Clarke说：“目前尚不清楚乳腺导管细胞的生存或死亡之间的关键转化是如何被调节的。早期的研究主要集中在一种不同的途径，即细胞凋亡，这是细胞死亡的另一种不同形式。”
在这项新研究中，研究人员发现，一旦哺乳结束，自噬帮助控制在哺乳期间提供乳汁的细胞的生存或死亡。
Wärri解释说：“这项研究首次确定了激活自噬作用的分子开关——未折叠蛋白反应（UPR），它控制着乳汁产生的乳腺细胞命运。我们发现，凋亡途径与UPR/自噬开关是分开的，尽管这些过程是明显的协同作用。”
可逆自噬和乳腺癌
乳腺是一种独特的组织，其能在青春期和之后的哺乳停止后发生的退化过程中经历细胞增殖、分化、死亡和组织重塑的重复循环。
Wärri及其团队研究了哺乳后乳房复旧的两阶段过程。正如研究人员所解释的那样，乳房复旧的两个阶段发生在哺乳和断奶期间。在前一个阶段，当母亲在哺乳期间的短暂休息时，乳腺细胞开启其生存功能，以便通过乳汁导管维持乳汁分泌。这个阶段成为可逆退化。相反，在第二阶段，所谓断奶后阶段，乳腺细胞会开启“死亡开关”。这使乳腺恢复到正常的非哺乳状态。这一阶段被称为不可逆转退化。
图片来源：《Cell Death Discovery》
为了研究这些变化，研究人员们使用具有自噬缺陷的遗传小鼠模型，还使用两种不同的药物去抑制或激活自噬作用。
Wärri及其同事发现，当小鼠幼崽停止母乳喂养时，乳汁导管中积聚的乳蛋白质会触发UPR。反过来，这开启了自噬作用的生存模式。当小鼠幼崽恢复母乳喂养，乳汁分泌再次开始，UPR和自噬再次回到正常水平。
然而，发生在断奶期间的乳蛋白积聚会引起细胞应激，而细胞应激反过来又开启了自噬作用的促死亡开关。
正如研究负责人所解释的那样，在可逆转自噬阶段的促生存信号可能是帮助癌前细胞存活的信号，因为异常乳腺细胞的积聚会导致癌症。
W？rri说：“由于乳腺在一生中经历了许多变化，所以乳房组织中出现异常细胞是可以理解的。这种持续的不稳定状态可能会导致某些异常细胞的积累。”
使用疟疾药物治疗乳腺癌
最后，研究人员们还发现，疟疾药物氯喹可以在复发过程中停止自噬，促使乳房回到正常状态。研究人员解释说，这些发现确定氯喹作为原位导管癌的治疗作用。
然而，作者们明确指出，这些发现并不意味着哺乳会增加乳腺癌风险。
该研究通讯作者解释说：“母乳喂养与乳腺癌风险降低之间存在明显的关联。这可能是因为，在哺乳结束后，促死亡程序启动，从而杀死异常细胞。”
Anni Wärri说：“乳房复旧和乳腺癌之间的关联是个巨大的难题，而我们刚刚为这个问题的全貌添加了一块重要的新拼图。”
原始出处：Anni Wärri, Katherine L. Cook, Rong Hu, et al. Autophagy and unfolded protein response (UPR) regulate mammary gland involution by restraining apoptosis-driven irreversible changes. Cell Death Discovery. 15 October 2018
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