基因疗法解题②：从艾滋病“超级幸存者”到“柏林病人
2018-12-06 田禾 MedSci原创
从医学角度说，这次基因编辑婴儿事件最不同寻常的地方，在于被修改的竟然是受精卵内的一个正常基因！前面已经描述了很多单个基因的突变导致严重遗传疾病的案例。然而根据目前有限的公开消息，婴儿的健康似乎没有显着问题。这背后的生物学机制是怎么一回事呢？1981年，美国医疗机构报道了第一例获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），也就是我们今天
从医学角度说，这次基因编辑婴儿事件最不同寻常的地方，在于被修改的竟然是受精卵内的一个正常基因！前面已经描述了很多单个基因的突变导致严重遗传疾病的案例。然而根据目前有限的公开消息，婴儿的健康似乎没有显着问题。这背后的生物学机制是怎么一回事呢？
1981年，美国医疗机构报道了第一例获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），也就是我们今天熟知的艾滋病。 医学工作者很快发现病因是一种通过体液传播的病毒，任何人都可能通过输血、性交、共用针头、母婴传播等方式感染这种严重的免疫疾病。 这种疾病在公众中造成了极大的恐慌。有两个群体遭受了最沉重的打击：需要输入凝血因子维持生命的血友病患者；集中在加州和纽约的同性恋群体。
前面说过，对理解人类的疾病帮助最大的，常常是携带罕见基因的个体。1994年，纽约洛克菲勒大学艾伦戴蒙德艾滋病研究中心（Aaron Diamond AIDS Research Center）的一位年轻医生William Paxton冒出了这么一个想法：如果能找到高危群体中具有“超级抵抗力”的个体，研究他们的基因组，有没有可能更好地理解艾滋病的机制呢？当时纽约有一位叫Stephen Crohn的男同性恋，从80年代到90年代初，他身边的朋友，包括他的伴侣，陆续被艾滋病夺去了生命。然而 Crohn却似乎对艾滋病“无所畏惧”。Crohn第一个响应了Paxton的招募广告，后来又有几十名“超级幸存者”加入了这项研究。科学家发现艾滋病毒无法感染他们的淋巴细胞，原因在于一个特殊的基因突变：CCR5Δ32。
艾滋病毒要感染淋巴细胞，需要同时和细胞表面的两种膜蛋白结合： CD4，以及两种趋化因子受体（chemokine receptor )之一：CCR5或CXCR4。具体需要哪种受体，由艾滋病毒的亚型决定。在欧美CCR5对应的毒株更为流行，而在中国针对CXCR4的毒株占主导地位。实际上，大部分病毒要感染细胞，都需要先与细胞表面的某些膜蛋白结合，这种膜蛋白叫做病毒的受体。
正常的CCR5是一种七次跨膜蛋白。蛋白是由氨基酸按照一定次序排列起来的长链。如果把细胞膜比喻成一块绣布，而CCR5是一条绣线，从绣布的一面穿到另一面，如此反复七次。在细胞膜中间的部分形成七个跨膜结构域。 而Δ32这个突变体在第四和第五跨膜结构域之间少了32个碱基对。每3个碱基对编码1个氨基酸，而32不是3的整倍数。结果是，CCR5不仅少了相应于这32个碱基对的氨基酸，后面还发生了“移码突变”，蛋白合成不能到达正常的终点，从第五跨膜结构域开始缺少了后半段。而前半段也不能被运输到细胞表面， 这样的CCR5自然无法与细胞膜外的艾滋病毒结合。对携带两个CCR5Δ32等位基因的纯合子人群，其淋巴细胞表面完全没有CCR5，因而无需畏惧相应的艾滋病毒毒株。CCR5Δ32主要集中在欧洲高加索人种的后裔中，基因频率高达10%，大概有1%为纯合子。最奇妙的是，CCR5Δ32这个突变似乎并不对携带者健康有显着影响。所以人群中才可能有占相当比例天然的纯合子。
既然艾滋病病毒的主要亚型之一入侵淋巴细胞需要CCR5，理论上如果可以阻断CCR5和艾滋病毒的结合，就可以抵御感染。2007年，美国药监局批准一种叫做马拉韦罗（Maraviroc）的小分子药物上市，其靶点正是CCR5。
与此同时，德国柏林的Charité医院实施了一起极富想象力的临床试验。来自美国的病人Timothy Brown在1990年代中期成为艾滋病毒携带者，需要服用抗病毒药物。不幸的是，他随后又患上了白血病。在造血干细胞配型的过程中，主治医师发现一位捐献者的干细胞，不仅免疫配型相同，竟然还带有CCR5Δ32纯合突变。主治医生决定将带有CCR5Δ32突变的造血干细胞移植到Timothy Brown体内，一石二鸟，同时治愈了Timothy Brown的艾滋病和白血病！Timothy Brown 是第一个真正完全被治愈的艾滋病患者。“柏林病人”这个医学奇迹也令CCR5Δ32突变进入大众的视野。但是造血干细胞移植本身需要冒极大的风险，运气不好发生感染，患者完全可能丢掉性命。如果Timothy Brown本身没有白血病，医生是绝对不敢冒这个风险的。
有证据表明，在欧洲人群中，CCCR5Δ32在过去几千年的历史中经过了强烈的正向选择，其统计频率从近乎零攀升到10%左右。那是否说明CCR5这个基因“可有可无”， CCR5Δ32突变甚至是有益的呢？这种理解是对分子生物学和自然选择的一知半解。 CCR5Δ32经历的正向选择， 说明这个突变满足两个要素。
首先，这个突变带来的负面效果有限。要知道，对细胞来说，合成蛋白质是很“昂贵”的一个工程，因此细胞内存在复杂的机制用于调控蛋白表达水平，优化资源使用。目前有大量数据证明CCR5与多种趋化因子结合，对免疫细胞功能有重要作用。 CCR5Δ32导致正常蛋白从细胞表面消失，而人体功能没有显着异常，一个可能的解释是：其它基因的存在可以在一定程度上补足CCR5的原有功能。问题是，这种“冗余度”背后的机理还不清楚，会不会CCR5Δ32只在欧洲人群的遗传背景上才是相对无害的？我们目前没有答案。
其次， 在特定的历史情境下， CCR5Δ32必定对欧洲人群存在显着的正面效果。目前有两种假说：“鼠疫选择说”和“天花选择说”。我们知道鼠疫和天花历史上都曾经造成大量欧洲人死亡，如果有某种突变可以增加人类对这两种疾病的抵抗力，的确可能因此在人群中扩散开来。然而现代人和古代欧洲人需要应对的流行病种类是很不同的。天花已经正式灭绝，而上一次鼠疫大爆发，已经是一百多年前的事。而流行病学研究也显示， CCR5Δ32人群在西尼罗河病毒和流感病毒面前更加脆弱。而很多人可能没有意识到，流感是威胁人类健康的主要病毒之一，其致死率远非不值一提。此外，对现代人威胁最大的，是发病率多随着年龄上升的各种慢性疾病。目前的研究显示，CCR5与癌症的转移有关，具体机制尚不明了。目前我们并不十分了解CCR5Δ32是否会增加癌症风险和治疗的难度。
可能有人说，今天的艾滋病不就是昔日的天花、鼠疫吗？如果考虑到艾滋病， CCR5Δ32突变对现代人难道不仍然是利大于弊吗？
当我们说一个基因对某个特点个体“有益”或“有害”的时候，我们必须考虑外部环境的因素。对现代人而言，可选择的医疗手段当然也是一种“环境因素”。
大概是因为八九十年代艾滋病的恐怖威力太令人印象深刻，今天公众对艾滋病的认知普遍滞后。 实际上，艾滋病已经不是当年那个令人丧胆的绝症了。只有在公共卫生系统极其落后的地区，艾滋病才值得大众恐惧。艾滋病毒的传播途径有限，传染力并不强，日常接触不会造成感染艾滋病。携带者如果及时接受抗病毒治疗，有很大几率可以把病毒水平控制在检测线以下，而检测线水平以下的艾滋病病毒是不会传染的。因此，大部分携带者可以获得接近正常人的生活质量及预期寿命。即使母亲携带艾滋病毒，通过阻断药物，也有95-99%的概率生下健康的孩子。而最近这个案例中，父亲为艾滋病毒阳性，母亲为阴性。如果父亲能通过服用药物把体内的病毒水平控制在检测线之下，他的孩子几乎没有可能感染艾滋病毒。即使父亲对药物的响应不够好，将精子和精液中的艾滋病病毒分离也远比编辑受精卵基因组简易。也就是说，这次出生的两个女婴感染艾滋病病毒的几率，本来就微乎其微。而近年来，艾滋病疫苗的研究也取得了不少突破。可能几十年后，就像曾经征服天花、麻疹、脊髓灰质炎那样，人类也能战胜艾滋病了。
CCR5Δ32算不算一种“艾滋病疫苗”？我认为这种类比是不当的。就科学角度而言，疫苗是一种具有“延展性”的技术： 疫苗刺激人体产生特异性免疫，这种机制可以用于防御多种病原体。 CCR5Δ32是一个非常罕见的天然实验，对大部分传染病的防治都没有借鉴意义。就医学伦理角度而言，每一种疫苗都需要经过临床试验，证明其收益远大于风险才可以投入使用。对这个基因编辑实验创造的两个婴儿，“对艾滋病免疫”是一种伪需求，收益可以确定是微小的，风险却是不可知且上不封顶的。
我们不能仅从医学角度理解这些家长的动机，还应该考虑一个社会心理学因素。中国的艾滋病携带者仍然面临误解和污名化的问题。艾滋病不仅带来对身体健康的损害，还造成严重的羞耻绝望感。对病毒携带者来说，能让自己的孩子对艾滋病免疫，可能不啻于一道福音——然而这是个基于失实信息的福音。
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#柏林病人#
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值得借鉴与分享的学习资料，非常实用的临床经验，学习了，获益匪浅，感谢分享！
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