基因疗法解题②:从艾滋病“超级幸存者”到“柏林病人

2018-12-06 田禾 MedSci原创

从医学角度说,这次基因编辑婴儿事件最不同寻常的地方,在于被修改的竟然是受精卵内的一个正常基因!前面已经描述了很多单个基因的突变导致严重遗传疾病的案例。然而根据目前有限的公开消息,婴儿的健康似乎没有显着问题。这背后的生物学机制是怎么一回事呢?1981年,美国医疗机构报道了第一例获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS),也就是我们今天

从医学角度说,这次基因编辑婴儿事件最不同寻常的地方,在于被修改的竟然是受精卵内的一个正常基因!前面已经描述了很多单个基因的突变导致严重遗传疾病的案例。然而根据目前有限的公开消息,婴儿的健康似乎没有显着问题。这背后的生物学机制是怎么一回事呢?

1981年,美国医疗机构报道了第一例获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS),也就是我们今天熟知的艾滋病。 医学工作者很快发现病因是一种通过体液传播的病毒,任何人都可能通过输血、性交、共用针头、母婴传播等方式感染这种严重的免疫疾病。 这种疾病在公众中造成了极大的恐慌。有两个群体遭受了最沉重的打击:需要输入凝血因子维持生命的血友病患者;集中在加州和纽约的同性恋群体。

前面说过,对理解人类的疾病帮助最大的,常常是携带罕见基因的个体。1994年,纽约洛克菲勒大学艾伦戴蒙德艾滋病研究中心(Aaron Diamond AIDS Research Center)的一位年轻医生William Paxton冒出了这么一个想法:如果能找到高危群体中具有“超级抵抗力”的个体,研究他们的基因组,有没有可能更好地理解艾滋病的机制呢?当时纽约有一位叫Stephen Crohn的男同性恋,从80年代到90年代初,他身边的朋友,包括他的伴侣,陆续被艾滋病夺去了生命。然而 Crohn却似乎对艾滋病“无所畏惧”。Crohn第一个响应了Paxton的招募广告,后来又有几十名“超级幸存者”加入了这项研究。科学家发现艾滋病毒无法感染他们的淋巴细胞,原因在于一个特殊的基因突变:CCR5Δ32。

艾滋病毒要感染淋巴细胞,需要同时和细胞表面的两种膜蛋白结合: CD4,以及两种趋化因子受体(chemokine receptor )之一:CCR5或CXCR4。具体需要哪种受体,由艾滋病毒的亚型决定。在欧美CCR5对应的毒株更为流行,而在中国针对CXCR4的毒株占主导地位。实际上,大部分病毒要感染细胞,都需要先与细胞表面的某些膜蛋白结合,这种膜蛋白叫做病毒的受体。

正常的CCR5是一种七次跨膜蛋白。蛋白是由氨基酸按照一定次序排列起来的长链。如果把细胞膜比喻成一块绣布,而CCR5是一条绣线,从绣布的一面穿到另一面,如此反复七次。在细胞膜中间的部分形成七个跨膜结构域。 而Δ32这个突变体在第四和第五跨膜结构域之间少了32个碱基对。每3个碱基对编码1个氨基酸,而32不是3的整倍数。结果是,CCR5不仅少了相应于这32个碱基对的氨基酸,后面还发生了“移码突变”,蛋白合成不能到达正常的终点,从第五跨膜结构域开始缺少了后半段。而前半段也不能被运输到细胞表面, 这样的CCR5自然无法与细胞膜外的艾滋病毒结合。对携带两个CCR5Δ32等位基因的纯合子人群,其淋巴细胞表面完全没有CCR5,因而无需畏惧相应的艾滋病毒毒株。CCR5Δ32主要集中在欧洲高加索人种的后裔中,基因频率高达10%,大概有1%为纯合子。最奇妙的是,CCR5Δ32这个突变似乎并不对携带者健康有显着影响。所以人群中才可能有占相当比例天然的纯合子。

既然艾滋病病毒的主要亚型之一入侵淋巴细胞需要CCR5,理论上如果可以阻断CCR5和艾滋病毒的结合,就可以抵御感染。2007年,美国药监局批准一种叫做马拉韦罗(Maraviroc)的小分子药物上市,其靶点正是CCR5。

与此同时,德国柏林的Charité医院实施了一起极富想象力的临床试验。来自美国的病人Timothy Brown在1990年代中期成为艾滋病毒携带者,需要服用抗病毒药物。不幸的是,他随后又患上了白血病。在造血干细胞配型的过程中,主治医师发现一位捐献者的干细胞,不仅免疫配型相同,竟然还带有CCR5Δ32纯合突变。主治医生决定将带有CCR5Δ32突变的造血干细胞移植到Timothy Brown体内,一石二鸟,同时治愈了Timothy Brown的艾滋病和白血病!Timothy Brown 是第一个真正完全被治愈的艾滋病患者。“柏林病人”这个医学奇迹也令CCR5Δ32突变进入大众的视野。但是造血干细胞移植本身需要冒极大的风险,运气不好发生感染,患者完全可能丢掉性命。如果Timothy Brown本身没有白血病,医生是绝对不敢冒这个风险的。

有证据表明,在欧洲人群中,CCCR5Δ32在过去几千年的历史中经过了强烈的正向选择,其统计频率从近乎零攀升到10%左右。那是否说明CCR5这个基因“可有可无”, CCR5Δ32突变甚至是有益的呢?这种理解是对分子生物学和自然选择的一知半解。 CCR5Δ32经历的正向选择, 说明这个突变满足两个要素。

首先,这个突变带来的负面效果有限。要知道,对细胞来说,合成蛋白质是很“昂贵”的一个工程,因此细胞内存在复杂的机制用于调控蛋白表达水平,优化资源使用。目前有大量数据证明CCR5与多种趋化因子结合,对免疫细胞功能有重要作用。 CCR5Δ32导致正常蛋白从细胞表面消失,而人体功能没有显着异常,一个可能的解释是:其它基因的存在可以在一定程度上补足CCR5的原有功能。问题是,这种“冗余度”背后的机理还不清楚,会不会CCR5Δ32只在欧洲人群的遗传背景上才是相对无害的?我们目前没有答案。

其次, 在特定的历史情境下, CCR5Δ32必定对欧洲人群存在显着的正面效果。目前有两种假说:“鼠疫选择说”和“天花选择说”。我们知道鼠疫和天花历史上都曾经造成大量欧洲人死亡,如果有某种突变可以增加人类对这两种疾病的抵抗力,的确可能因此在人群中扩散开来。然而现代人和古代欧洲人需要应对的流行病种类是很不同的。天花已经正式灭绝,而上一次鼠疫大爆发,已经是一百多年前的事。而流行病学研究也显示, CCR5Δ32人群在西尼罗河病毒和流感病毒面前更加脆弱。而很多人可能没有意识到,流感是威胁人类健康的主要病毒之一,其致死率远非不值一提。此外,对现代人威胁最大的,是发病率多随着年龄上升的各种慢性疾病。目前的研究显示,CCR5与癌症的转移有关,具体机制尚不明了。目前我们并不十分了解CCR5Δ32是否会增加癌症风险和治疗的难度。

可能有人说,今天的艾滋病不就是昔日的天花、鼠疫吗?如果考虑到艾滋病, CCR5Δ32突变对现代人难道不仍然是利大于弊吗?

当我们说一个基因对某个特点个体“有益”或“有害”的时候,我们必须考虑外部环境的因素。对现代人而言,可选择的医疗手段当然也是一种“环境因素”。

大概是因为八九十年代艾滋病的恐怖威力太令人印象深刻,今天公众对艾滋病的认知普遍滞后。 实际上,艾滋病已经不是当年那个令人丧胆的绝症了。只有在公共卫生系统极其落后的地区,艾滋病才值得大众恐惧。艾滋病毒的传播途径有限,传染力并不强,日常接触不会造成感染艾滋病。携带者如果及时接受抗病毒治疗,有很大几率可以把病毒水平控制在检测线以下,而检测线水平以下的艾滋病病毒是不会传染的。因此,大部分携带者可以获得接近正常人的生活质量及预期寿命。即使母亲携带艾滋病毒,通过阻断药物,也有95-99%的概率生下健康的孩子。而最近这个案例中,父亲为艾滋病毒阳性,母亲为阴性。如果父亲能通过服用药物把体内的病毒水平控制在检测线之下,他的孩子几乎没有可能感染艾滋病毒。即使父亲对药物的响应不够好,将精子和精液中的艾滋病病毒分离也远比编辑受精卵基因组简易。也就是说,这次出生的两个女婴感染艾滋病病毒的几率,本来就微乎其微。而近年来,艾滋病疫苗的研究也取得了不少突破。可能几十年后,就像曾经征服天花、麻疹、脊髓灰质炎那样,人类也能战胜艾滋病了。

CCR5Δ32算不算一种“艾滋病疫苗”?我认为这种类比是不当的。就科学角度而言,疫苗是一种具有“延展性”的技术: 疫苗刺激人体产生特异性免疫,这种机制可以用于防御多种病原体。 CCR5Δ32是一个非常罕见的天然实验,对大部分传染病的防治都没有借鉴意义。就医学伦理角度而言,每一种疫苗都需要经过临床试验,证明其收益远大于风险才可以投入使用。对这个基因编辑实验创造的两个婴儿,“对艾滋病免疫”是一种伪需求,收益可以确定是微小的,风险却是不可知且上不封顶的。

我们不能仅从医学角度理解这些家长的动机,还应该考虑一个社会心理学因素。中国的艾滋病携带者仍然面临误解和污名化的问题。艾滋病不仅带来对身体健康的损害,还造成严重的羞耻绝望感。对病毒携带者来说,能让自己的孩子对艾滋病免疫,可能不啻于一道福音——然而这是个基于失实信息的福音。



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