Nature：细菌的制胜法宝：给邻近细胞“下毒”
2020-02-11 Nature自然科研 Nature自然科研
研究人员鉴定了一种新的细菌毒素，这种蛋白会被分泌到邻近细胞中，通过耗尽细胞必需的供能分子使得细胞死亡。
研究人员鉴定了一种新的细菌毒素，这种蛋白会被分泌到邻近细胞中，通过耗尽细胞必需的供能分子使得细胞死亡。
为了生存，细菌必须垄断宝贵的资源。一种方法是攻击并战胜邻近的细胞，例如使用VI型分泌系统向邻近细胞注射能够杀死或抑制其生长的毒素。Ahmad等人2在《自然》上撰文，描述了一种此前未知的毒素Tas1，这种毒素会在致病菌铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）的VI型分泌系统中分泌。Tas1能够对细胞发起双重攻击：不仅能迅速消耗细胞中的必需供能分子ATP，还会产生一种信号分子阻止合成更多的ATP。
Ahmad等人在研究一株高毒力的铜绿假单胞菌菌株时发现了这种毒素。作者确定了该细菌基因组的一个区域，该区域能编码一种蛋白，这种蛋白能让铜绿假单胞菌战胜其他细菌。这种毒素的氨基酸序列与VI型系统分泌的其他蛋白并无明显的相似性。
作者发现，该毒素在结构上与一类酶类似，这类酶能够合成“信号素”分子鸟苷四磷酸（ppGpp）和鸟苷五磷酸（pppGpp），统称为(p)ppGpp。信号素是细菌和植物产生的信号分子，能够帮助它们在胁迫情况下存活。(p)ppGpp的产生是一种普遍的应激响应，比如当细菌缺乏营养时，它的产生会减少细菌生长3，阻止细菌过度繁殖，使其能够在低营养条件下生存。
细菌毒素通过产生(p)ppGpp减缓竞争细菌的生长看似是一种非常合理的策略，Ahmad和同事因而决定测试纯化后铜绿假单胞菌毒素的酶性能。出乎意料的是，他们发现该蛋白并不会产生(p)ppGpp，而是产生一种相关的信号素：(p)ppApp，其包含四磷酸腺苷（ppApp）和五磷酸腺苷（pppApp）分子。作者将该毒素命名为VI型分泌系统效应分子(p)ppApp合成酶1，简称Tas1。这是首次发现信号素产生酶能够在细菌间运输，考虑到这些酶几乎存在于所有细菌中，这个现象确实值得关注。
VI型系统经常会分泌破坏细胞基本结构的酶，这些结构包括细胞壁、细胞膜或基因组本身4。但Ahmad等人发现，Tas1的毒性与其通过ATP合成(p)ppApp有关（图1）。ATP几乎对每个细胞过程都至关重要，从DNA复制到蛋白质的产生再到细胞结构完整性的维持。Tas1利用ATP合成(p)ppApp的速度快得惊人——一个毒素分子每分钟可产生18万个(p)ppApp分子。以这样的速度，该毒素能在几分钟内耗尽目标细胞的ATP，同时扰乱多个基本代谢途径。值得注意的是，铜绿假单胞菌除Tas1外还会分泌其他毒素，其中一些毒素会攻击需要ATP用于合成的细胞结构，包括细胞壁和细胞膜。因此，Tas1的活性可能会促进这些毒素的作用。
图1 | 双重攻击系统。细菌会通过名为“VI型分泌系统”的细胞机制攻击靶细胞。Ahmad等人2发现，铜绿假单胞菌的VI型系统能够分泌出一种此前未知的毒素，作者将其命名为Tas1。Tas1利用供能ATP分子产生信号分子(p)ppApp，迅速降低ATP水平。反过来，(p)ppApp通过抑制ATP合成途径中的第一种酶PurF来抑制ATP的产生。这种双管齐下的攻击会在几分钟内耗尽靶细胞所需的关键ATP，致其死亡。
Ahmad和同事进一步提出了(p)ppApp影响细菌生理的毒性作用。有关(p)ppApp如何在细菌中产生及其作用的报道5非常少。作者发现(p)ppApp通过结合和抑制 ATP合成过程中的关键酶PurF来阻断靶细胞中ATP的合成。因此，(p)ppApp可能会阻止细胞恢复合成ATP的能力，从而逃脱信号素自身所造成的死亡威胁。目前仍需开展更多的工作来确定(p)ppApp的这种作用在多大程度上决定了Tas1对靶细胞的毒性。
信号素的产生受到高度调控，以确保这些分子只在需要时合成，并在胁迫解除后被降解。Tas1产生(p)ppApp的过程却并未遵守这样的规则。正如作者所指出的那样，这些(p)ppApp可以肆意合成，几乎没有哪种酶能够快速降解(p)ppApp来避免细胞死亡。尽管如此，对(p)ppApp的最新认识依然增进了我们对其他信号素的理解。(p)ppGpp在结构上与(p)ppApp相似，通过抑制合成ATP和GTP这类供能分子3，6-8的相关蛋白（包括PurF）来控制细胞生长。鉴于(p)ppApp和(p)ppGpp都能抑制这种蛋白，而且两种信号素的结构相似，Ahmad等人进而推测这些分子可能存在许多重叠的靶点。
Tas1是迄今发现的唯一一种特异性的(p)ppApp合成酶。然而，(p)ppApp已经在一些细菌中被检测到，但其生理作用有待确定。显然，它不太可能在这些细胞中起到毒素的作用。Ahmad和同事发现(p)ppApp可以抑制PurF，这是绘制这种信号素在健康细胞中调控网络的第一步。这样做可以帮助我们更深入地理解信号素调控通路是如何影响细菌生理的。
VI型分泌系统为细菌提供了对付竞争细胞的制胜法宝，增强了它们在各种环境中大量繁殖的能力——不管是植物、人类肠道，还是医院。发现一种毒素能够不可逆地抑制竞争细胞的新陈代谢，为我们理解细菌间的对战翻开了新的篇章。如果能在细菌领域、甚至在细菌与宿主的相互作用中发现这种毒素作用的其他例子，这将十分令人兴奋。
原始出处：
Brent W. Anderson & Jue D. Wang. Toxin discovery reveals fresh ammunition for bacterial warfare. Nature, 06 November 2019
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