Inflamm Bowel Dis：英夫利西单抗治疗克罗恩病，不同治疗目标，不同血药浓度
2018-10-15 大岑 IBD学术情报官
英夫利西单抗是一种抗肿瘤坏死因子（抗-TNF）药物，常用来治疗中度至重度克罗恩病（CD）。
既往的观点和实践
英夫利西单抗是一种抗肿瘤坏死因子（抗-TNF）药物，常用来治疗中度至重度克罗恩病（CD）。
目前有证据显示，倘若采用更严格、可量化的治疗结果作为评估指标，如：生化、内镜和组织学指标，有助于达到更好的治疗结果。
既往有研究发现，IBD患者的粪便钙卫蛋白和C-反应蛋白（CRP）等生物标志物，是较好的衡量治疗结果的客观指标。
此外，还发现IBD患者体内抗-TNF药物的血清药物浓度，对患者的治疗结果有显著的影响。
面临的问题
如果通过抗-TNF药物浓度可以较好的预测IBD患者的治疗效果，将极大有益于IBD患者的治疗规划。
但遗憾的是，关于血清抗-TNF药物浓度与IBD患者客观治疗效果的联系，目前的研究较少。
到底IBD患者体内抗-TNF药物浓度在什么范围内最有利于治疗，目前仍不确切。
这项研究有什么新发现
这项研究是一项2010年~2016年间的回顾性多中心研究，纳入接受英夫利西单抗治疗，治疗1周内检测过C-反应蛋白（CRP），12周接受过肠镜检查的CD患者。
共纳入110名CD患者，获得了71个CRP水平和96个结肠镜检查结果。
对于药物治疗效果，这项研究定义为：
● 生物学缓解定义为：CRP正常（≤ 5 mg/ L）
● 内镜下缓解定义为：没有任何黏膜破损（溃疡或糜烂）；对于回肠结肠切除术后的患者，Rutgeerts评分≤i1
● 组织学缓解定义为：病理检查没有活动性炎症
分析结果显示，对于生物学缓解（炎症指标正常）、内镜下黏膜愈合和组织学缓解的目标来说，英夫利西单抗血清药物浓度的最低阈值，分别为 2.2 μg/ mL，9.7 μg/ mL 和 9.8 μg/ mL。
多因素Logistic回归分析也发现，英夫利西单抗血清药物谷浓度 ≥2.2 μg/mL，与CD患者生物学缓解存在独立相关性（OR=6.4；95% CI：1.5-27.1；P=0.011）。
英夫利西单抗血清药物谷浓度 ≥ 9.7 μg/mL，与CD患者内镜下黏膜愈合存在独立相关性（OR=3.6；95% CI：1.4-9；P=0.006）；
英夫利西单抗血清药物谷浓度 ≥ 9.8 μg/mL，与CD患者组织学缓解存在独立相关性（OR=3.2；95% CI：1.3-7.9；P=0.011）。
此外，观察到英夫利西单抗在不同药物浓度下，生物学缓解、内镜缓解、或组织学缓解率不同。
当CD患者的血清英夫利西单抗谷浓度在10~15 μg/ml的范围时，内镜下黏膜愈合率＞70%，组织学愈合率＞60%。
综上可知，当CD患者维持较高英夫利西单抗血清药物浓度时，达到生物学缓解、内镜下黏膜愈合、组织学愈合率也更高。
因此，根据不同的治疗目标（如：CRP指标正常、消除黏膜破溃、消除活动性炎症），使用英夫利西单抗可能需要不同的药物剂量。
启示和影响
这项研究发现，英夫利西单抗的血清谷浓度维持在相对较高的水平，可以提高CD患者的生物学缓解、内镜缓解和组织学缓解率。
英夫利西单抗血清药物谷浓度 ≥2.2 μg/ml、≥ 9.7 μg/ml和≥ 9.8 μg/ ml，分别提示CD患者达到生化缓解、内镜缓解和组织学缓解。
相比于炎症指标正常，临床治疗中要达到更高的内镜下黏膜愈合或组织学缓解，可能需要使用更高剂量的英夫利西单抗。
这一结果与先前的研究一致。既往的研究发现，患者的抗-TNF血清药物浓度会影响IBD患者的治疗结果，不同治疗目标所对应的建议药物浓度水平可能有所差异。
值得注意的是，之前有研究也发现，英夫利西单抗血清药物浓度<1.85 μg/ mL，与IBD患者治疗失败存在相关性。英夫利西单抗血清浓度<3.55 μg/mL的患者，更有可能产生抗药抗体。
英夫利西单抗血清药物浓度<4.65 μg/mL的IBD患者，住院率显著更高。血清英夫利西单抗浓度<6.35 μg/mL的IBD患者，发生严重输液反应的比例更高。
这项研究还发现，当CD患者的英夫利西单抗血清谷浓度范围在10-15 μg/ml时，内镜缓解率＞70%，组织学缓解率＞60%。
既往有研究发现，当英夫利西单抗浓度高于6 μg/ mL时，超过80％的IBD患者可以达到黏膜愈合。当英夫利西单抗血药浓度 ≥10.1 μg/ mL时，CD瘘管愈合率显著上升。
这些结果都提示，血清药物浓度对英夫利西单抗的疗效颇为关键。
对于治疗目标较高或者对治疗期望值较高的患者，常规药物剂量可能不足以达到更充分的治疗需求。
需要强调的是，这项研究仅评估CD患者血清英夫利西单抗的药物浓度，与CD治疗客观指标的关系，并不是确证其因果关系。
关于英夫利西单抗血清药物浓度，是否可以解释患者整理疾病状态和结局的改善，还需要开展进一步的研究。
总之，这项研究显示，当CD患者英夫利西单抗血清浓度维持在较高水平时，其生物学缓解、内镜缓解、组织学缓解的可能性也更高。
当面对患者不同程度治疗目标和治疗期望，在使用英夫利西单抗治疗时，可能需要选择不同的药物剂量。
原始出处：
Konstantinos Papamichael Shana Rakowsky, Claudio Rivera, et.al.Association Between Serum Infliximab Trough Concentrations During Maintenance Therapy and Biochemical, Endoscopic, and Histologic Remission in Crohn’s Disease. Inflammatory Bowel Diseases, Volume 24, Issue 10, 15 September 2018, Pages 2266–2271
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