Blood：miR-146a缺失将IL6/TNFD诱导性炎症与髓系恶性肿瘤联系起来
2020-06-06 QQY MedSci原创
miR-146a表达降低可鉴别出一组预后不良和存在年龄相关炎症的AML患者； 在miR-146a-/-小鼠中，减少IL6-或TNF介导的炎症可以防止HSC过早衰老，进而延迟恶性肿瘤的发生。
衰老与造血系统的显著变化有关，包括炎症增多、造血干细胞(HSC)功能受损和髓系恶性肿瘤的发病率增加。衰老的炎症(inflammaging)被认为是HSC功能年龄相关改变和髓系恶性肿瘤的一个驱动因素，但是这些现象的机制仍然不清楚。
Grants等发现在AML患者中miR-146a缺失是导致衰老相关炎症的一个原因。在年老的野生型小鼠中，miR-146a的表达下降；在年轻的miR-146a缺失小鼠中，miR-146a的缺失促进了的HSC提早衰老和炎症的产生，而且提前发生了衰老相关的髓系恶性肿瘤。
通过单细胞法测定HSC的静息性、干性、分化潜能和表观遗传状态，以探讨HSC的功能和群体结构，结果发现miR-146a缺失使原始的、静止的一个HSCs亚群耗竭。DNA甲基化和转录组谱提示NF-κB、IL-6和TNF作为HSC功能障碍的潜在驱动因子，激活炎症信号转导，促进成熟的miR-146a-/-髓系和淋巴样细胞分泌IL6和TNF。
通过靶向Il6或Tnf减轻炎症足以恢复miR-146a-/-HSC的单细胞功能和亚群结构，并降低miR-146a-/-小鼠的血液恶性肿瘤发生率。miR-146a-/-HSCs对IL6刺激的敏感性增强，提示miR-146a缺失可通过细胞外源性炎症信号和细胞内在炎症敏感性增强来影响HSC功能。
因此，miR-146a缺失调控细胞内外源机制，将HSC炎症与骨髓恶性肿瘤的发展巧妙的联系起来。
原始出处：
Jennifer Margaret Grants，et al. Altered microRNA expression links IL6 and TNF-induced inflammaging with myeloid malignancy. Blood. May 08，2020.
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