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Leukemia:北京基因组所等发现不同表观修饰的相互作用加速 MLL 白血病进展

2018-2-12 作者:佚名   来源:北京基因组研究所 我要评论2
Tags: 白血病  



A.SETD2 野生型的 MLL 白血病中(MLLr)高水平 H3K79me2 修饰促进 H3K36me3 修饰升高;表达水平发生变化的主要是 MLL 靶基因被激活。

B.SETD2 突变后(SETD2 LOF)MLL 白血病中 H3K36me3 修饰降低,但 H3K79me2 修饰进一步升高;传统的 MLL 靶基因表达水平并无进一步改变,而新的抑癌基因被抑制,癌基因被激活。

MLL 白血病(Mixed lineage leukemia, MLL)是一类携带 MLL 基因重排的恶性血液肿瘤,病人具有完全缓解率低、易复发、生存期短的特点。中国科学院北京基因组研究所王前飞研究组致力于白血病的发生机制、临床特征及治疗研究。近日,该研究组与美国辛辛那提儿童医院黄刚研究组合作,首次揭示了两种不同组蛋白表观修饰相互作用,调控基因表达并加速 MLL 白血病进展的全新机制。相关成果以 SETD2-mediated crosstalk between H3K36me3 and H3K79me2 in MLL-rearranged leukemia 为题,在线发表在 Leukemia 上。

近年来,表观调控因子在多种癌症中相继检测到突变,越来越多的研究显示它们在肿瘤发生中具有重要功能。SETD2 基因编码修饰组蛋白 H3 第 36 位赖氨酸三甲基化(H3K36me3)的甲基转移酶。在人类肾癌、神经胶质瘤、乳腺癌以及急性白血病等多种癌症中均检测到 SETD2 基因功能缺失性突变,提示其具有重要的抑癌基因功能。MLL 白血病中,MLL 融合蛋白会招募组蛋白甲基转移酶 DOT1L,引起异常高水平 H3K79me2 修饰并激活 MLL 靶基因表达。但单一的 H3K79me2 的组蛋白修饰异常是否足以驱动疾病进展,及在 SETD2 突变的 MLL 白血病中两种组蛋白修饰(H3K79me2 和 H3K36me3)之间是否相互作用以影响疾病进展,在国际上仍未有认识。

研究团队通过组学测序数据整合分析并结合功能实验验证发现,在 SETD2 野生型的 MLL 白血病中不仅 H3K79me2 异常高水平修饰,H3K36me3 水平也显着升高,并且两种组蛋白修饰显着富集于同一个基因集;研究进一步发现,在 SETD2 功能缺失的 MLL 白血病中,全基因组水平 H3K36me3 修饰降低,而 H3K79me2 修饰水平进一步升高;动态的组蛋白修饰并没有进一步激活传统认识的 MLL 靶基因,而是调控了一组新的基因集。其中抑癌基因 ASXL1 等被抑制,癌基因 ERG 等被激活,进而促进 MLL 白血病进展。

该研究在肿瘤研究领域首次揭示了全基因组水平两个表观调控通路的功能协同,表明 MLL 白血病中致癌通路 DOT1L-H3K79me2 和抑癌通路 SETD2-H3K36me3 在基因调控过程中相互作用。在临床治疗方面,研究发现了传统 MLL 靶基因以外的肿瘤发生相关基因,为临床提供了新的治疗靶点,有望解决白血病病人由于 SETD2 突变导致的化疗耐药难题。

研究工作得到了国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项等的资助。

原始出处:



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所属期刊:LEUKEMIA 影响因子:10.023 期刊论坛:进入期刊论坛

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Drhzm308

呵呵.学习了

(来自:梅斯医学APP)

2018-2-13 6:52:53 回复

医者仁心

好消息

(来自:梅斯医学APP)

2018-2-12 13:39:34 回复

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