盘点：前列腺癌相关机理进展
2018-08-22 AlexYang MedSci原创
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！【1】Prostate：在前列腺癌中，MCM10的过表达能够促进细胞的增殖
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！
前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一。鉴定新的PCa生物标记十分紧迫和必要。最近，有研究人员通过分析公共数据库评估了MCM10在前列腺癌中的表达水平。进一步的是，研究人员进行了功能缺失试验分析来评估MCM10对细胞增殖、细胞凋亡和克隆形成的影响。更多的是，研究人员还利用基因芯片和生物信息学分析探索了MCM10潜在的作用机制。
研究发现，他们首次阐释了MCM10在PCa中表达是显著上调的。他们还发现，MCM10表达的上调与晚期临床阶段和高格林森PCa评分显著相关。Kaplan-Meier分析阐释了更高的MCM10表达与PCa患者不良的预后相关。进一步的是，功能缺失试验表明了MCM10的敲除能够抑制细胞增殖和克隆形成，但是能够促进细胞凋亡。另外，研究人员的基因芯片和生物信息学分析表明MCM10能够通过调节一系列的生物过程，包括癌症、细胞死亡和凋亡，来调控PCa进展。
最后，研究人员指出，他们的研究结果表明了MCM，10可能是PCa潜在的诊断和治疗靶标。
在进化到去雄抗性或者治疗抗性的历程中，前列腺癌细胞重新调整了雄性激素的响应来应对雄性激素水平的降低，并且针对营养的匮乏和缺氧条件进行代谢适应。AR（雄性激素受体）和PKM2（丙酮酸激酶M2）在这些过程中具有关键的作用。
最近，有研究人员报道了KDM8/JMJD5，一个组蛋白赖氨酸脱甲基酶/脱氧酶，展现出了作为AR和PKM2的双激活剂特性，因此它也是去雄抗性和治疗抗性的潜在诱导因子。之前，研究人员展现了KDM8在乳腺癌细胞中参与了细胞周期和肿瘤代谢的调控，而其在前列腺癌中的作用还未进行阐释。在这次研究中，他们阐释了KDM8在前列腺癌中的致瘤特性，包括与AR的直接互作来影响雄激素响应以及与PKM2直接互作来调控肿瘤代谢。研究发现，KDM8与AR的互作能在雄激素缺乏条件下够导致雄激素响应基因表达的提高。这些基因包括ANCCA/ATAD2和EZH2，且是KDM8的直接靶标。这些基因还参与了激素缺乏条件下细胞生存的维持。明显的是，在恩杂鲁胺抗性细胞中，KDM8和EZH2的表达得到了进一步的提高，包括了神经内分泌标记。另外，EZH2抑制剂或者KDM8的敲除均能够使得细胞对恩杂鲁胺重新敏感。在细胞质中，KDM8与PKM2互作，可作为丙酮酸盐流开关控制因子，还可以将PKM2转运到细胞核中，且KDM8/PKM2复合物可作为HIF-1α得共激活子上调糖酵解基因的表达。最后，研究人员利用shRNA敲除确定了KDM8作为雄激素响应和代谢基因调控因子的功能。
最后，研究人员指出，KDM8是前列腺癌细胞代谢适应和去势抗性的理想治疗靶标。
最近，有研究人员在前列腺癌患者中利用免疫组化技术在前列腺癌组织中评估了BMP-2的表达的预后价值情况。
研究人员在2007年7月到2010年8月之间，在患有局部前列腺癌（平均年龄，62.7岁；平均跟踪调查时间90.4个月）的90名患者的根治性前列腺切除样本中利用免疫组化技术评估了BMP-2的表达情况，并利用逐步多变量Cox回归模型分层方法评估了预测因素和评估的风险比（HRs）的独立效应。研究发现，在BMP-2表达减少和正常BMP-2表达组之间，格林森得分（GS）和生化复发（BCR）具有显著的差异。单变量分析阐释了GS、T阶段（≥T3）和BMP-2表达的减少是BCR明显的预测决定性因素。另外，在多变量分析中，GS（7： HR 2.836， p=0.022； ≥8： HR 3.506， p=0.048）和BMP-2表达的减少（HR 2.007， p=0.047）与BCR显著相关。在BMP-2表达减少组中，5年总无BCR生存率要比正常表达组情况更差。
最后，研究人员指出，在前列腺癌患者中，BMP-2在前列腺癌组织中表达的减少与无BCR生存的预后因素相关。
类固醇激素在前列腺中的致癌作用可以由它对前列腺癌（PCa）中的雄激素阻断治疗的影响来进行部分的解释。类固醇激素家族的其他成员，比如黄酮体，同样在PCa中具有一定的作用，但是黄酮体的作用仍旧没有明确的鉴定。
最近，有研究人员调查了黄酮体受体亚型（PGRA和PGRB）在PCa组织中的分布，并调查了它们与临床终点的相关性。研究人员通过搜集535名患者的根治性前列腺切除样本进行了回顾性的研究，并利用组织芯片对那些精心筛选的代表性肿瘤区域组织进行了分析。另外，研究人员还利用免疫组化技术在基质的上皮组织中，对蛋白的表达进行了评估，并利用生存统计分析对受体表达和临床数据进行了相关性分析。研究发现，PGRA-只在机制中表达，而PGRB在基质中和上皮中均表达。进一步的是，单变量分析和多变量分析均表明PGRB在肿瘤组织中的高表达与不良的预后相关：生化失败（HR： 2.0， 95% CI： 1.45-2.76， p<0.001）和临床失败（HR： 2.5， 95% CI： 1.29-4.85， p=0.006）。
最后，研究人员指出，他们的发现与之前的pan-PGR调查结果一致，表明了观察到的PGR副作用可以由PGRB代表。
MicroRNAs(miRNAs)是一类小的非编码RNA分子，并且在转录和翻译调控中具有重要的作用。在已经公布的数据中，关于miRNA SNPs与前列腺癌风险之间相关性还没有明确的结论。
研究人员对所有可利用的研究资料进行了元分析，包括了2227名患者和2331名对照，从而来评估3个常见的miRNAs遗传变异位点对前列腺癌风险的影响。让步比（ORs）和95%置信区间（CIs）则用来调查相关性的强度。研究发现，对miR-499多样性，在杂合子比较和显性遗传模型中观察到了 rs3746444 A>G多样性与PCa风险具有显著的相关性，尤其是在亚洲人群中。对miR-146a多样性，在亚洲人群的杂合子比较中，rs2910164 CC基因型与PCa风险的减少相关。另外， rs2910164 CC基因型在格林森评分<7亚群中具有更高的占比。相似的结果在通过肿瘤阶段进行的局部前列腺癌亚群分析中同样出现。对miR-196a2多样性，在所有组中该变异与PCa风险均没有观察到相关性。然而，在通过种族的分层分析中，研究人员发现 rs11614913 T等位基因是亚洲PCa患者的风险因子。
最后，研究人员指出，miR-196a2 rs11614913、miR-146a rs2910164和miR-499 rs3746444的多样性在亚洲后裔中是前列腺癌风险的贡献因子。更多的是，miR-146a rs2910164多样性与PCa预后相关。
前列腺癌外显子组和基因组的二代测序技术已经鉴定了大量的遗传变异。SPOP（斑点型POZ蛋白）在原发性前列腺癌中是最常见的基因变异之一，表明了SPOP也许是前列腺癌驱使因子之一。最近，有研究人员调查了SPOP变异怎样促进前列腺癌的发展和恶化。
研究人员通过酵母双杂交筛选鉴定SPOP肿瘤抑制功能的分子调控因子，利用免疫沉淀和蛋白印迹来分析SPOP与ATF2之间的互作。研究人员还利用Transwell试验分析细胞迁移和侵入，并通过免疫组化分析患者肿瘤样本中的蛋白水平。研究发现，ATF2是 SPOP-CUL3-RBX1 E3泛素连接酶复合物的真底物。SPOP能够识别ATF2多重Ser/Thr (S/T)富集的降解决定位点，并且通过泛素蛋白酶体降解途径激发ATF2的降解。明显的是，在前列腺癌细胞中，前列腺癌相关的SPOP变异在促进ATF2降解上存在缺陷，这也导致了促进前列腺癌细胞增殖、迁移和侵入的发生。
最后，研究人员指出，SPOP能够促进ATF2的泛素化和降解，并且ATF2是SPOP去激活诱导的细胞增殖、迁移和侵入的重要调控因子。
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一直在想，这东西是怎么发生进展的
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好！
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