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肾癌靶向治疗研究进展里程碑

2018/2/20 作者:Wrangx   来源:肿瘤资讯 我要评论1
Tags: 肾癌  靶向治疗  进展  里程碑  

肾癌是FDA批准靶向药物最多的癌种之一,包括7种抗血管生成药物、2种mTOR抑制剂,还有1种免疫检查点抑制剂,因此肾癌靶向治疗的13年是踏歌而行的13年。当下靶向药物已出现新老交替,更强更有效的药物不断涌现。本文为大家梳理了肾癌一线、二线和辅助靶向治疗的关键性研究。

一线治疗

1. TARGET研究1开创了晚期肾癌靶向治疗新纪元,具有里程碑式意义。研究纳入细胞因子治疗失败晚期肾透明细胞癌(n=903),随机分为索拉非尼组或安慰剂组。两组ORR分别为10%对比2%,DCR84%对比55%,PFS5. 8个月对比2. 8个月(P<0.01),中位OS19.3个月对比15.9个月(P=0.015)。并且,较安慰剂,索拉非尼治疗显著改善了病人的生活质量 。据此,美国 FDA于 2005年 12月 20日加速批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌,索拉非尼也成为在肾癌治疗史上第一个获批的靶向药物。

2. IIT研究是由孙燕院士发起的索拉非尼治疗中国晚期肾癌的多中心临床研究,时间2006年5月至2006年12月,研究结果在2008年ASCO年会上公布。可评效晚期肾癌患者57例,ORR21%,中位PFS11个月,中位OS24个月。索拉非尼组在中国人群中的疗效显著优于TARGET人群。据此,2006年9月中国FDA批准索拉非尼用于晚期肾癌治疗。

3. 舒尼替尼一线治疗转移性透明细胞肾癌Ⅲ期研究2(n=750),随机分入舒尼替尼组(50mg,每日一次,用4周停2周)或干扰素组(3增至9MIU,每周3次)。PFS从5个月显著延长至11个月(P<0.01),ORR由12%提高至47%,OS由21.8个月延长至26.4个月(P=0.051)。是第一个真正的靶向药物一线治疗肾癌的Ⅲ期研究。据此,2006年美国FDA批准舒尼替尼 用于一线治疗晚期肾癌。时至今日,舒尼替尼仍是各大指南优先推荐一线治疗药物之一。

4. 2012年CSCO年会上,秦叔逵教授报道了舒尼替尼治疗中国晚期RCC的单臂、多中心、Ⅳ期数据。纳入105例患者,舒尼替尼50mg/天,4/2方案,PFS14.2个月,OS30.7个月,ORR31.1%,DCR76.7%。舒尼替尼在中国患者的疗效优于或者和国际 III 期研究相当。

5. VEG105192研究3纳入既往未治疗或细胞因子失败的患者,随机接受帕唑帕尼或安慰剂治疗(n=435)。帕唑帕尼将PFS由4.2个月显著延长至9.2 个月(P<0.01)。因对照组为安慰剂受到质疑,又进行后续COMPARZ研究。

6. 2013年发表的COMPARZ研究4为第一个靶向治疗间头对头比较的Ⅲ试验,为舒尼替尼对比培唑帕尼(800 mg/d,持续给药)的非劣效研究,纳入患者1110例。培唑帕尼和舒尼替尼组PFS分别为8.4个月和9.5个月,ORR分别为31%和25%,OS分别为28.3个月和29.1个月,均无差异。结果显示两者疗效相似,除肝毒性外,培唑帕尼在安全性和耐受性较舒尼替尼更具有优势。

7. P ISCES研究5为随机、双盲、对照、交叉试验,纳入169例未经治疗的晚期肾细胞癌患者,随机分组,其中一组患者先使用10 周舒尼替尼,2周洗脱,再更换为培唑帕尼6周方案治疗,另一组顺序相反。研究中大部分患者(70%)和医生(61%)倾向于选择培唑帕尼,仅22%的患者和22%的医生倾向使用舒尼替尼,8%的患者和17%的医生无任何偏好。因此患者和医生更倾向使用培唑帕尼。

8. 贝伐珠单抗联合干扰素对比干扰素的Ⅲ期AVOREN研究6(n=649)。贝伐珠单抗将PFS由5.4个月延长至10.2个月,ORR从12.8%提高至31.4%,但贝伐珠单抗因需与干扰素同时使用毒性较大,尽管研究取得了阳性结果,但目前在临床上较少使用该方案。

9. 全球多中心随机III 期临床试验证实了3项或更多预后不良肾癌患者接受替西罗莫司治疗的疗效与安全性7。入组了626 例患者,分为单药替西罗莫司治疗组、干扰素-α 治疗组、替西罗莫司联合干扰素-α 治疗组共三组。结果显示替西罗莫司单药组总生存较干扰素治疗组或联合治疗组明显延长。三组中位总生存时间分别为10.9、7.3、8.4 个月。替西罗莫司治疗组中位PFS 较单药干扰素治疗组显著延长(5.5 个月vs 3.1 个月)。

10. 卡博替尼为VEGFR-2、MET和AXL多靶点抑制剂。A031203研究8为Ⅱ期、开放、随机试验,纳入未经治疗中高危转移性肾癌,随机分入卡博替尼组(60mg,每日一次)和舒尼替尼组。卡博替尼组将中位PFS由5.2个月提高至8.2个月,疾病进展或死亡风险下降34%(HR0.66,P = .012),将ORR从18%提高至46%。将中位OS由21.8个月延长至30.3个月,但无达到统计学差异。卡博替尼一线治疗中高危晚期肾癌已经得到NCCN认可。

肾癌一线靶向治疗关键研究总结表



二线治疗

1. RECORD1研究9奠定依维莫司二线治疗地位。纳入VEGFR-TKI 治疗失败者(n=410),与安慰剂或空白治疗进行对照。依维莫司较安慰剂显著延长PFS(4.0 个月对比1.9个月),依维莫司组PR1%、DCR为64%。据此,2009年FDA批准依维莫司用于二线治疗晚期肾癌。

2. 国内依维莫司二线治疗研究(L2101试验),纳入TKIs治疗失败患者(n=89),ORR5%,DCR61%,PFS6.9个月。据此,2013年依维莫司二线治疗晚期肾癌获得中国FDA批准。

3. AXIS研究10为阿昔替尼对比索拉非尼二线治疗晚期肾癌的试验。纳入舒尼替尼、贝伐珠单抗联合干扰素、替西罗莫司以及干扰素等一线治疗失败后的晚期肾癌患者723例,与索拉非尼相比,阿昔替尼ORR更高(19%对比9%)、PFS更长(6.7 个月对比4.7个月),阿昔替尼疗效与一线治疗使用细胞因子治疗或舒尼替尼治疗无关。

4. METEOR 研究11为随机Ⅲ期试验,证明在一线抗VEGF治疗进展患者,卡博替尼较依维莫司具有PFS优势。既往接受过至少一种抗VEGFR靶向药治疗失败晚期肾透明细胞癌患者658例,随机接受卡博替尼或依维莫司治疗,两组7.4个月对比3.8个月(HR0.58,P<0.001),ORR21%对比5%。据此,2016年4月FDA批准卡博替尼用于肾癌的二线治疗。

5. Ⅱ期研究12对比乐伐替尼、依维莫司、乐伐替尼联合依维莫司二线治疗转移性肾透明细胞癌的活性。研究共纳入153例患者。乐伐替尼联合依维莫司PFS14.6个月,OS25.5。因为显著生存获益,2016年6月FDA基于Ⅱ期研究批准乐伐替尼联合依维莫司用于二线治疗。

6. 2005年报道的CheckMate-025研究13将肾癌治疗从靶向治疗带入了免疫治疗。研究纳入抗VEGF治疗失败肾透明细胞癌(n=821),随机分入纳武单抗组或依维莫司组。武单抗组和依维莫司组中位OS分别为25个月和19.6个月(HR0.73,P=0.002),ORR分别为25%对比5%(P<0.001),PFS分别为4.6个月和4.4个月(无差异)。纳武单抗组的3/4级毒性低于依维莫司(19%对比37%)。纳武单抗延长OS及毒性低的特点,成为目前二线治疗首选的药物之一。

肾癌二线靶向治疗关键研究总结表



辅助治疗

1. S-TRAC研究14是首个RCC辅助治疗取得阳性结果随机,双盲的3期研究。纳入局部高危肾细胞癌(n=615),随机分入舒尼替尼组(治疗1年)或安慰剂组,5年DFS由51.3%显著提高至59.3%(HR, 0.76; p=0.03)。因此舒尼替尼辅助治疗可以延长高危局部肾细胞癌术后患者的无病生存期。但ASSURE、SORCE和PROTECT研究均未证明靶向药助治可带来DFS或OS的获益。据此,2017年11月份美国FDA批准舒尼替尼用于肾癌肾切除术后存在高复发风险患者的辅助治疗。



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不错的总结.对临床有益

(来自:梅斯医学APP)

2018/2/20 22:14:21 回复

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