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ECHO-301意外失败:IDO抑制剂类肿瘤免疫抑制剂路在何方?

2018-4-7 作者:MedSci   来源:MedSci 我要评论1
Tags: IDO抑制剂  ECHO  

今天万众瞩目的ECH-O301/Keynote-252试验因无效被提前终止。试验招募700多位无法手术的晚期恶性黑色素瘤病人,按PD-L1表达和BRAF突变分层,干预方法为Keytruda背景上加入IDO抑制剂Epacadostat,主要终点无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。今天公布的主要分析显示加入Epacadostat未能改善PFS(HR=1),改善OS的可能性也很小。因为IDO是PD-1组合疗法的一个重要方向,这个失败不仅令Incyte下滑20%、默沙东下滑2%,也令多家开发IO组合的企业遭受不同程度打击。其中完全依靠IDO的Newlink下滑42%,开发所谓IDO2.0、选择性CD122激动剂的Nektar下滑近8%。全世界一片哗然,寄予厚望的免疫治疗联合使用,竟然失败了!


此前IDO+PD1的联用数据一路飘红:去年6月的ASCO2017大会上Incyte宣布epacadostat+ pembrolizumab治疗晚期NSCLC可使ORR和疾病控制率分别达到35%和63%;去年9月的ESMO2017大会上Incyte宣布I/II期ECHO-202(KEYNOTE-037)研究中epacadostat+ pembrolizumab可使晚期黑色素瘤患者的ORR达到56%;去年11月BMS公布的Opdivo联合自家IDO抑制剂BMS-986205的I/II期研究中,膀胱癌和宫颈癌队列患者也取得了积极结果。这一系列成功给人们IDO抑制剂联合PD-1/PD-L1以信心

尤其是I/II期ECHO-202研究(KEYNOTE-037研究)的临床数据。结果显示,所有患者(包括初治和经治患者)的ORR达到56%(35/63),完全缓解14%(9/63);部分缓解41%(26/63),疾病稳定16%(10/63)。疾病控制率71%(45/63)。在所有35例产生应答的患者中,有30例在数据分析时仍维持缓解,中位缓解时间为45周(1+~121+周)。中位PFS为12.4个月;6个月时,疾病无进展的患者比例为65%;12个月时,疾病无进展的患者比例为52%;18个月时,疾病无进展的患者比例为49%。epacadostat各个剂量组(剂量递增25, 50, 100mg,bid)与Keytruda联用的效果一致。其中初治患者(一线治疗)黑色素瘤患者的mPFS高达22.8个月。ECHO-202研究可以说是大获成功!


ECHO-301(KEYNOTE-252)是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,入组了706例不可手术切除或转移性黑色素瘤患者,按照1:1分组(根据PD-L1表达水平和BRAF突变状态和治疗情况对患者设置亚组),分别给予epacadostat + Keytruda或单独使用Keytruda。主要终点包括PFS和OS,次要终点包括ORR、安全性和耐受性。主要终点失败了。

IDO是过去5年制药工业最热门的未确证机理之一,理论是肿瘤利用这个酶的活性制造抑制免疫应答的犬尿氨酸。最早进入临床的是Newlink的NLG919,但这个药物并非IDO抑制剂、后来被包装成IDO通路抑制剂。Epac成为第一个真正的IDO抑制剂,前年在一个一/二期临床的恶黑亚组产生56%应答率,去年公布的长期跟踪结果显示PFS为22.8个月,这比单方使用Keytruda的历史数据更好(当然也远好于今天公布的ECHO301的11个月)。

梅斯医学小编认为,I/II期结果与III期结果差异如此巨大,这也反映了临床试验的不易。如果比较ECHO-202和ECHO-301,在ECHO-202中,共纳入65例患者,其中初治为54例,所有人群的PFS(不是主要终点)这12.4个月(6.2, 23.8),但初治患者PFS为22.8个月(6.2, 23.8),初治患者在获得6个月的病情稳定后,绝大多数患者都能持续稳定到18个月以上,这是给ECHO-301作为恶黑的一线治疗提供信心。但是,二者不同的是,其一,ECHO-202样本量小,其中一线治疗仅54例,其二,地区不一样,ECHO-202在美国进行,而ECHO-301在全球进行,其三,ECHO-202评价PFS是次要终点,在患者获得ORR后,是否存在后续治疗?这些都有可能是偏倚。直接把I/II期结果迅速推广到III期,还是缺乏冷静,也可能是被胜利冲晕了头脑。可能是I/II期结果给予过高信心和期望,使得III期结果被认为是理所当然的阳性结果。就研究设计本身而言,可能过于冒进,毕竟,我们对IDO的认知还十分肤浅,抑或是对于恶性黑色素瘤而言,Keytruda已足够的好,掩盖掉IDO类药物的作用。如果是前者,那么后面一系列的免疫治疗联用试验都可能面临危机,需要深入研究IDO的相关biomarker后,才有可能真正了解什么样的人群是IDO抑制剂的适合人群。如果是后者,在其它肿瘤中,成功概率是很大的,毕竟在其它肿瘤中,Keytruda表现虽然很优异,但并不是十分完美。而且除黑色素瘤,膀胱癌这类对免疫敏感性肿瘤外,其它肿瘤(如肺癌乳腺癌胃癌等),PD-1/PD-L1依然只是选择之一,还有很大的提升空间,免疫治疗联用策略,应该是令人期许的。

ECHO-202详细结果:



当然,ECHO-301失败,并不意味着结束,还有很多试验在路上,人类的探索也不会停止。



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