Diabetologia：长时间暴露于胰岛素的小鼠和人足细胞通过胰岛素受体的溶酶体和蛋白酶降解诱导胰岛素抵抗
2018-01-01 MedSci MedSci原创
近日，国际杂志 《Diabetic Med》上在线发表一项关于长时间暴露于胰岛素的小鼠和人足细胞通过胰岛素受体的溶酶体和蛋白酶降解诱导胰岛素抵抗的研究。 足细胞是肾小球滤过屏障的胰岛素-应答细胞，并且在在防止蛋白尿中具有重要作用，也是糖尿病性肾病的标志特征。虽然有证据表明足细胞的胰岛素信号丢失是有害的，但有关糖尿病足细胞胰岛素抵抗发展的分子机制尚不清楚。因此，研究人员的目地是在糖尿病肾病早期
近日，国际杂志 《Diabetologia》上在线发表一项关于长时间暴露于胰岛素的小鼠和人足细胞通过胰岛素受体的溶酶体和蛋白酶降解诱导胰岛素抵抗的研究。
足细胞是肾小球滤过屏障的胰岛素-应答细胞，并且在防止蛋白尿中具有重要作用，也是糖尿病性肾病的标志特征。虽然有证据表明足细胞的胰岛素信号丢失是有害的，但有关糖尿病足细胞胰岛素抵抗发展的分子机制尚不清楚。因此，研究人员的目地是在糖尿病肾病早期进一步研究足细胞胰岛素反应。
研究人员通过对条件永生的人和小鼠足细胞细胞系和从db/db DBA/2J小鼠分离的肾小球进行研究。用Western印迹，细胞葡萄糖摄取测定和肌动蛋白细胞骨架的自动荧光成像研究足细胞胰岛素应答。定量（q）RT-PCR用于研究mRNA的变化。使用慢病毒构建体人类细胞系也产生稳定过度生产的胰岛素受体（IR）和nephrin。
在葡萄糖摄取、磷酸肌醇3-激酶（PI3K）激活和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的信号传输方面，足细胞暴露于糖尿病环境（高葡萄糖，高胰岛素和促炎细胞因子TNF-α和IL- ）出现胰岛素抵抗。这些足细胞由于长时间暴露于高胰岛素浓度而直接导致IR的表达丧失，这导致通过蛋白酶依赖性和巴弗洛霉素敏感性途径的IR蛋白降解增加。再次将IR引入胰岛素抗性人足细胞可恢复上游磷酸化事件，但不能摄取葡萄糖。足细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取反应和肌动蛋白细胞骨架的有效胰岛素刺激重构也需要稳定表达Nephrin。
总之，这些结果表明由高水平胰岛素引起的IR降解驱动早期足细胞胰岛素抵抗，并且IR和Nephrin对于该细胞的完全胰岛素敏感性是必需的。这可能与2型糖尿病患者发生肾病高度相关，这些患者在疾病的早期阶段通常具有高胰岛素血症。
原始出处：
Abigail C. Lay, Jenny A. Hurcombe, Virginie M. S. Betin，et al. Prolonged exposure of mouse and human podocytes to insulin induces insulin resistance through lysosomal and proteasomal degradation of the insulin receptor ,Diabetologia,29 August 2017.
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