Circulation：肌球蛋白在肥厚型心肌病的作用机制
2020-03-17 MedSci原创 MedSci原创
肥厚性心肌病(HCM)是由肌节蛋白基因的致病性变异引起的，表现为心肌过度收缩、松弛不良，导致心脏耗能增加，患者心律失常和心力衰竭的风险也随之增加。近期研究表明，肌球蛋白(肌节的分子马达)的致病性错义变
肥厚性心肌病(HCM)是由肌节蛋白基因的致病性变异引起的，表现为心肌过度收缩、松弛不良，导致心脏耗能增加，患者心律失常和心力衰竭的风险也随之增加。近期研究表明，肌球蛋白(肌节的分子马达)的致病性错义变异聚集在参与肌节蛋白动态构象状态的残基中。Toepfer等人假设这些构象是使收缩输出适应能量守恒所必需的，也正是这些构象的不稳定导致了HCM的病理发生。
在健康啮齿动物和人类心脏中，研究人员通过检测肌球蛋白ATP结合来确定肌球蛋白在超松弛状态(SRX)构象或无序松弛状态(DRX)构象中的比例。为了明确肌球蛋白构象、肌节功能和细胞生物学之间的关系，研究人员评估了收缩性、松弛性、心肌细胞形态和代谢，以及是否有肌球蛋白ATP酶活性的变构调节因子。
肌球蛋白在SRX构象和DRX构象之间发生生理变化，前者能最大限度地节约能量，后者能在更大的ATP消耗下形成跨桥结构。系统血流动力学需求、肌球蛋白的药理调节剂和致病性肌球蛋白错义突变均可影响这些构象的比例。冬眠增加肌球蛋白在SRX构象中的比例，而致病性变异使这些比例不稳定，进而增加肌球蛋白在DRX构象中的比例，从而增强心肌细胞的收缩力，但其舒张功能受损，最终随着能量压力的增加，导致心肌肥厚性重构。利用结构位置对临床意义不明的变异进行分层发现，肌球蛋白构象的不稳定性变异与HCM患者较高的心力衰竭和心律失常发生率有关。
肌球蛋白构象的工作-能量平衡对永久细胞内环境稳定和心脏功能至关重要。肌球蛋白能量保存状态的不稳定促进HCM患者的收缩异常、形态和代谢重建以及不良的临床预后。治疗性再稳定可纠正细胞收缩和代谢表型，或可改善HCM患者的不良预后。
原始出处：
Christopher N. Toepfer， et al.Myosin Sequestration Regulates Sarcomere Function， Cardiomyocyte Energetics， and Metabolism， Informing the Pathogenesis of Hypertrophic Cardiomyopathy.Circulation. 2020；141：828–842
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机制研究离临床仍然有距离，不过与临床结合思考，仍然有帮助的，不能仅仅是纯临床思维，转化思维同样重要
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