Circulation:肺动脉高压发病机制研究获重大进展

2016-05-17 戴智育等 循环

来自美国伊利诺伊大学的研究人员在心血管顶尖杂志《循环》报道了肺动脉高压发生发展的可能病因。肺动脉高压是由多种因素引起肺动脉血管阻力持续性增强,最后导致右心负荷增加和心衰,死亡率极高,目前的治疗手段非常有限。 长期以来,困扰该领域研究人员的问题是没有合适的小鼠模型模拟人的肺高压,作为临床前研究非常重要手段的基因修饰小鼠难以派上用场。来自伊利诺伊大学的研究人员Dai Z.及其同事份发现在小鼠的内皮细胞

来自美国伊利诺伊大学的研究人员在心血管顶尖杂志《循环》报道了肺动脉高压发生发展的可能病因。肺动脉高压是由多种因素引起肺动脉血管阻力持续性增强,最后导致右心负荷增加和心衰,死亡率极高,目前的治疗手段非常有限。

长期以来,困扰该领域研究人员的问题是没有合适的小鼠模型模拟人的肺高压,作为临床前研究非常重要手段的基因修饰小鼠难以派上用场。来自伊利诺伊大学的研究人员Dai Z.及其同事份发现在小鼠的内皮细胞和骨髓细胞上特异性敲除缺氧诱导因子(HIF)的羟化酶(PHD2)能够诱导和人非常相似的肺动脉高压模型,这一研究第一次证明小鼠也能模拟人肺动脉高压的发生发展,进一步拓展了肺高压研究手段。研究者发现PHD2的缺失重现了持续升高的右心舒张压,右心肥大,肺动脉血管重构, 包括大小肺血管堵塞和病变等。研究者接着发现内皮细胞PHD2的缺失是导致肺动脉高压的原因,而骨髓细胞PHD2的缺失是促进肺动脉高压进展的重要因子。进一步利用双基因敲除模型,研究人员发现PHD2缺失后促进HIF2a的激活(而不是HIF1a),导致肺动脉高压的发生。同时研究人员在自发性肺动脉高压病人的肺病理切片上发现内皮细胞PHD2的缺失表达,进一步明确了PHD2的缺失是导致肺动脉高压的罪魁祸首,该研究为靶向肺动脉高压的治疗提供全新的思路。


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