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【盘点】2019年7月5日Blood研究精选

2019-7-5 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论2
Tags: Blood  



【1】封面文章--Pembrolizumab巩固治疗可提高经典霍奇金淋巴瘤患者的预后


自体干细胞移植(ASCT)仍是复发性/难治性经典霍奇金淋巴瘤(RR cHL)患者的标准疗法。但ASCT后,淋巴瘤复发也仍是导致失败最常见的原因。鉴于cHL对PD-1阻断具有独特的敏感性,ASCT后进行PD-1封闭作为巩固或可提高ASCT的预后。

近日研究人员开展一多队列的2期研究,评估RR cHL患者在ASCT后的采用Pembrolizumab进行巩固治疗对预后的影响,Pembrolizumab,每2周予以200mg(IV),从ASCT后21天内开始用药,长达8个疗程。共招募了30位患者, 90%的患者为临床高危型。77%的患者完成8个疗程。毒副作用可控,30%的患者至少出现一次3级及以上的副反应(AE),40%的患者至少发生1次2级及以上的免疫相关的AE。随访12个月时,有2位患者失访。18个月时,28位可评估的患者的PFS为82%,符合预期。18个月时的整体存活率为100%。

【2】Evans综合征患儿携带高频的免疫基因突变


Evans(伊文氏)综合征(ES)是一种罕见的重度自身免缺陷,特点是同时表现为自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和免疫性血小板减少性紫癜。迄今为止,该病的发病机制基本尚未明确。

基于Evans综合征可能是遗传性疾病这一推测,Jéreme Hadjadj等研究人员尝试从儿科ES(pES)患者中寻找遗传缺陷。研究人员对一个有203位早发性ES患者的前瞻性队列中的80位非选定的连续个体进行基因检测。根据遗传结果分析临床资料。

52位(65%)患者得到遗传确诊(M 组):49位携带生殖细胞突变,3位携带体细胞突变。34位(40%)患者在已知的与原发性免疫缺陷相关的基因(TNFRSF6、CTLA4、STAT3、PIK3CD、CBL、ADAR1、LRBA、RAG1和KRAS)上携带致病性突变,另有20位(25%)患者在16个既往未报到与自发性免疫病相关的基因上携带可能的致病突变。最后,在剩余的28位(35%,M-组)中未发现遗传异常。M 组患者的病情比M-组患者的更严重,额外的免疫病理表现的发生率更高,需要的治疗也更多。在研究过程中,6位患者死亡(全是M 组)。

【3】CD8 T细胞的线粒体适应性与CAR T细胞疗法疗效


在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中,获得性T细胞功能缺陷的机制尚未明确,极大阻碍了T细胞免疫疗法的发展。既往发现,在受到刺激后,CLL中的CD8 T细胞表现出激活受损和葡萄糖摄取减少。CLL患者的CD8 T细胞长期暴露于白血病B细胞的环境下,可能会影响代谢稳态,从而导致受刺激时发生异常的代谢重编程。

近期发现在CLL中,静止的CD8 T细胞的细胞内GLUT1的储备减少,而且线粒体代谢谱发生改变,如线粒体呼吸、膜电位和活性氧水平均增加。与此同时,PGC-1α水平降低,CLL患者来源的CD8 T细胞受刺激后的线粒体生物发生受损。为了寻找这些发现的治疗相关性,研究人员分析了CLL患者输注CD19定向嵌合抗原受体(CAR)前CD8 T细胞的线粒体发生;发现与无缓解的患者相比,在随后完全缓解的病例中,输注的CD8 CAR T 细胞增加了线粒体质量,这点与CAR T细胞扩张和持久性呈正相关。

【4】针对突变型RUNX1 AML细胞的靶向疗法


RUNX1转录因子可调节正常的和恶性的造血作用。体细胞或生殖细胞RUNX1突变(mt)与AML患者预后不良相关。敲除或抑制RUNX1可诱导更多的表达突变型RUNX1的AML细胞凋亡,提高表达突变型RUNX1的AML细胞的移植鼠的存活率。通过CRISPR/Case9介导敲除RUNX1增强子(eR1)或shRNA敲低BET蛋白BRD4抑制RUNX1的表达,可抑制突变型RUNX1 AML细胞的生长、诱导其死亡。

用BET蛋白抑制剂(BETi)或降解剂(BET-PROTAC)抑制RUNX1及其靶点,可诱导细胞凋亡并提高突变型RUNX1 AML移植小鼠的存活率。LINCS1000-CMap数据库通过分析RUNX1敲除后的mRNA发现了一种新的表达模拟剂(EMs),可抑制RUNX1的表达,并可针对突变型RUNX1 AML细胞发挥作用。EMs 华蟾蜍精、茴香霉素和秋水仙碱均可诱导AML患者来源的表达突变型RUNX1的造血祖细胞(HPCs)死亡,而且死亡率远高于来源于家族性血小板病(FPD)患者的HPCs或正常的未转化的HPCs。

【5】骨桥蛋白(OPN)与输血相关的急性肺损伤


输血相关的急性肺损伤(TRALI)是输血相关死亡的主要原因之一,目前尚无针对性的治疗方法。已有的炎症是TRALI的危险因素,而中性粒细胞(PMNs)被认为是主要的致病细胞。骨桥蛋白(OPN)是一种在炎症部位表达的多功能蛋白,介导肺部疾病、调节细胞迁移,并可作为PMN的趋化剂。

研究人员通过已建立的小鼠TRALI模型,发现与野生型(WT)小鼠相反,OPN敲除(KO)小鼠对抗体介导的PMN依赖性TRALI诱导有耐受性。给OPN敲除小鼠注射纯化的OPN可恢复TRALI反应和肺部PMN积累。此外,通过抗OPN抗体封闭野生型小鼠的OPN可预防TRALI诱导的发生。通过肺部免疫组化,研究人员发现OPN在TRALI小鼠的肺部特异性的被检测到。OPN介导的TRALI反应似乎是依赖于巨噬细胞(巨噬细胞可能是OPN的细胞来源)和OPN的聚合作用,但与OPN受体CD44、IL-6和其他PMN趋化因子(包括巨噬细胞炎性蛋白[MIP]-2)无关。



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135********(暂无匿称)

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2019-7-11 16:37:40 回复

177wUfd****(暂无昵称)

学习了,谢谢分享

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2019-7-6 7:28:36 回复

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