Blood：CDK6特异性PROTACs选择性抑制Ph+ALL细胞生长
2020-02-11 QQY MedSci原创
费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞生长需要细胞周期调控基因CDK6的表达，而密切相关的CDK4蛋白的表达却是可有可无。而且，在小鼠中，CDK6沉默比用CDK4/6双重抑制剂Palbociclib治疗更能有效抑制Ph+ALL，提示在Ph+ ALL中，CDK的生长促进作用，部分是独立于激酶之外的。因此，Dominici等人开发了一种抑制体外CDK6酶活性的CDK4/6靶向蛋白水解
费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞生长需要细胞周期调控基因CDK6的表达，而密切相关的CDK4蛋白的表达却是可有可无。而且，在小鼠中，CDK6沉默比用CDK4/6双重抑制剂Palbociclib治疗更能有效抑制Ph+ALL，提示在Ph+ ALL中，CDK的生长促进作用，部分是独立于激酶之外的。
因此，Dominici等人开发了一种抑制体外CDK6酶活性的CDK4/6靶向蛋白水解-靶向嵌合体(PROTACs)，可快速优先促进Ph+ ALL细胞的CDK6降解（相比CDK4），并通过抑制CDK6调控的磷酸化RB和FOXM1表达显著抑制S期细胞。在CD34+正常造血祖细胞中未观察到这样的作用，虽然CDK6也有效的被降解了。
用降解CDK6的PROTAC YX-2-107处理注射了新发或TKI耐受性原发性Ph+ALL细胞的小鼠可显著减轻其白血病负担，该效果可媲美或优于CDK4/6抑制剂Palbociclib的。
本研究提供了“原则性证据”，即用抑制CDK6酶活性并促进其降解的PROTACs来靶向CDK6，代表了利用Ph+ ALL的“CDK6依赖性”的一种有效策略，或许也适用于其他血液系统恶性肿瘤。此外，本研究还显示，使用CDK6选择性PROTACs治疗Ph+ ALL可节省大量的正常造血祖细胞，从而防止使用CDK4/6双重抑制剂治疗所引起的中性粒细胞减少。
原始出处：
Marco De Dominici， et al.Selective inhibition of Ph-positive ALL cell growth through kinase-dependent and independent effects by CDK6-specific PROTACs.Blood. February 7， 2020
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