【1】封面文章--BCR-ABL1阳性的造血干细胞的参与导致患者Blinatumomab治疗后复发
双特异性抗体Blinatumomab可实现复发或难治性急性淋巴B细胞白血病 (BCP-ALL) 的完全缓解，但部分患者由于CD19抗原丢失导致疾病复发。近日研究人员发现BCP-ALL患者在Blinatumomab治疗后的CD19抗原丢失是由于恶性CD19祖细胞造成的。
研究人员发现2名Blinatumomab治疗后髓系复发患者，通过荧光原位杂交技术显示其造血干细胞（HSC）/祖/髓室存在BCR-ABL1阳性。对另外25名BCR-ABL1阳性BCP-ALL患者进行检查发现，40%的患者存在造血干细胞参与。8名BCR-ABL1转录编码P210BCR-ABL1患者中，6人出现造血干细胞参与，而9名BCR-ABL1转录编码P190BCR-ABL1患者中，仅1人存在造血干细胞参与。
研究认为，对于准备接受Blinatumomab治疗BCP-ALL 患者，因进行CD19以及BCR-ABL1基因筛查，以避免CD19阴性导致的疾病复发。
【2】以PBD为基础的抗CD19抗体结合物SGN-CD19B治疗恶性B细胞肿瘤
复发性/难治性B细胞恶性肿瘤（如非霍奇金淋巴瘤 B-NHL、急性淋巴细胞白血病 B-ALL）患者预后较差。即使现在临床已经应用新的靶向治疗，但很多患者仍不能获得完全或持久缓解，提示我们应进一步改善现有的治疗方案。
现研究人员对SGN-CD19B--以吡咯苯二氮平(PBD)为基础的抗CD19抗体结合物（ADC）--用于治疗B细胞恶性肿瘤的效果进行探究。与其他类型的ADCs相比，SGN-CD19B可提高治疗效果。表达CD19的肿瘤细胞迅速吸收SGN-CD19B，并释放PBD药物诱导DNA损伤，导致细胞周期（G2-M）阻滞而死亡。
SGN-CD19B对广谱恶性B细胞系均具有抗性，其可诱导移植恶性B细胞的小鼠模型获得持久缓解。
SGN-CD19B单剂量300mcg/kg即可诱导持久缓解；且联合利妥昔单抗时，100mcg/kg即可发挥作用。上述剂量明显低于其他ADC有效负荷所需要的药物剂量。
在猕猴模型中，SGN-CD19B可有效消除外周血和淋巴组织中的CD20+ B淋巴细胞，表明SGN-CD19B在药效学上具有良好的耐受性。
总而言之，临床预实验表明SGN-CD19B是一种高效的ADC。作用机制独特、广谱效价以及与利妥昔单抗结合的潜能，均提示SGN-CD19B或许可开辟一种新的恶性B细胞肿瘤的治疗方案。I期临床试验正在进行，探究SGN-CD19B对于复发性/难治性B-NHL的治疗潜能。
【3】在血小板生产和血栓形成过程中，III型磷脂酰肌醇激酶--Vps34的双重作用
Vps34是唯一的III型磷脂酰肌醇激酶，为揭示其在巨噬细胞（MKs）和血小板中的作用，研究人员在巨噬细胞/血小板谱系中建立了一个敲除Vps34基因的小鼠模型(Pf4-Cre/Vps34lox/lox)。敲除巨噬细胞的Vps34基因导致其调节蛋白Vps15缺失，并与血小板减少和血小板颗粒异常相关。
Vps34缺陷并不影响MK多倍体化或血小板前体形成，而是抑制MK颗粒形成和向SDF1α梯度定向迁移，从而导致血小板在骨髓的异常位置释放。
在MKs中，敲除Vps34显着降低PI3P的水平，进而导致细胞不能正常进行内吞作用/物质交换。
在血小板中，PI3P的基础水平仅轻微受Vps34丢失影响，而PI3P的刺激依赖性小池显着减少。相应的，在予以血小板急性刺激后，可观察到Vps34配体激酶的特异性活性明显增强。
用Vps34特异性抑制剂（SAR405、VPS34-IN1）处理野生型小鼠或人类的体外血小板，可诱导血小板异常分泌，并影响动脉内血栓形成的速度，提示Vps34激酶活性在血小板活化中的作用与其在MKs中的作用不同。在体内，Vps34缺陷对尾部流血时间没有影响，但会显着减小颈动脉损伤后血小板血栓的容量。
本研究揭示了Vps34对血小板形成和血小板活化、动脉血栓形成的双重调节功能。
【4】ILT3异位表达抑制BCR依赖性AKT激活导致慢性淋巴B细胞白血病进展缓慢
慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者长期无进展比例较高，这一现象表明存在抑制肿瘤细胞增殖的调控网络。先前的研究发现，CLL细胞缺少p66Shc信号接头蛋白。近期研究发现，p66Shc信号接头蛋白缺陷改变了CLL细胞的转录谱，导致表面受体免疫球蛋白样转录因子3(ILT3)上调。CLL细胞中ILT3的异位表达是其与肿瘤性B细胞和造血干细胞区分的重要标志。CLL细胞中ILT3表达受Deltex1驱动，ILT3可抑制Akt激酶活化。
研究认为，ILT3是CLL细胞p66Shc蛋白缺陷的表现，可通过抑制Akt途径抑制肿瘤的进展。
【5】WT1特异性T细胞受体基因疗法治疗急性白血病和骨髓增生异常综合征
WT1与急性白血病和骨髓增生异常综合征有关，研究发现HLA-A*24：02是与WT1蛋白特异性相互作用的T细胞受体。近日研究研究人员评估了TCR基因诱导T细胞表面受体转化对难治性急性髓系白血病和高危骨髓增生异常患者的疗效和安全性。
研究人员利用小干扰RNA逆转录病毒载体编码并转导WT1特异性TCR基因，该基因治疗每4周进行2次。研究招募了8名患者，分为2个剂量组。治疗未发生严重的不良事件。治疗后8周，5名患者血液中可检测出TCR-T细胞，并在整个研究期间维持。特性T细胞保持了对WT1蛋白的免疫原性。2名患者造血功能得到暂时恢复；5名持续性反应的患者中，4人在治疗结束后生存超过12个月。
研究认为，WT1特异性T细胞受体基因疗法可通过降低WT1含量提高多克隆淋巴细胞瘤患者的生存率。
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