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JCO:TP53胚系突变与儿童急性淋巴细胞白血病的易感性和预后的关系

2018-1-13 作者:佚名   来源: 肿瘤资讯 我要评论7
Tags: TP53  突变  儿童  急性  淋巴细胞  白血病    
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急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童常见的恶性肿瘤,越来越多的证据显示其与遗传易感性相关。TP53是重要的抑癌基因,在多种肿瘤中检测到TP53的突变。近日,《JCO》发表的一项研究在大样本量的儿童ALL患者检测TP53的胚系突变,并探索致病性突变与患者治疗疗效和预后的关系。

背景

转录因子p53由TP53基因编译,在调节细胞周期,DNA修复和凋亡上扮演着重要角色。抑癌基因TP53突变与大量成人和儿童肿瘤的发病有相关性。因TP53的胚系突变导致的p53失活,可以导致一类罕见的家族癌症易感综合症,称为李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome, LFS)。这类人群患癌的机会比一般人高很多,约一半的人在30岁之前会患癌,75%的男性在一生中会罹患癌症,而女性100%会患癌。LFS人群常见的恶性肿瘤包括乳腺癌,肉瘤,颅内肿瘤,而白血病相对罕见。然而,近期的研究报道显示,TP53胚系突变与亚二倍体型急性淋巴细胞性白血病的发病相关。

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童常见的恶性肿瘤,越来越多的证据显示其与遗传易感性相关。例如,与淋巴形成和肿瘤抑癌基因相关的基因多态性,如ARID5B,IKZF1,CEBPE,GATA3,CDKN2A,BMI-PIP4K2A和TP63,与ALL发病相关。此外,研究还报道ETV6,PAX5和SH2B3与家族性ALL相关。在ALL患者中,TP53变异发生率较低,多见于亚二倍体型急性淋巴细胞性白血病,其中50%的变异为胚系突变。上述研究结果提示,这一亚型的ALL可能是LFS的一种表现,但LFS是否与其他ALL的易感性相关呢?目前尚未明确。

目前,儿童ALL的治愈率较高,但仍有20%的患者会复发死亡。即使是那些肿瘤长期缓解的患者,也面临着很多短期和长期毒性,包括罹患治疗相关的第二原发癌。TP53在肿瘤抑制和药物反应上扮演着重要角色,我们假设可以引发p53蛋白功能改变的TP53变异与儿童ALL的易感性有关,同时也会影响治疗的疗效。本研究在大样本量的儿童ALL患者中,通过检测TP53胚系变异,来明确与ALL发病相关的基因变体,并探寻这些基因变体对患者治疗疗效的影响。

方法和结果

为全面了解TP53基因变异特征,研究者对两个临床试验AALL0232和P9900中3801例儿童B-ALL患者进行TP53胚系突变测序。检测到一个常见的变异体,pP72R(rs1042522),碱基变异频率为66.2%,在后续分析中,排除了这一个常见的基因多态性。另外发现了49个TP53外显子区的非沉默突变,发生率都较低(碱基变异频率<0.5%):40个错义突变,1个非错义突变,6个框移突变和2个框内缺失,见下图1A。


图1A. 3801例患者中检测到的TP53外显子区的非沉默突变

为探寻每一个TP53变体的意义,研究者根据数据库中各个突变变体的转录活性进行分类:致病性的变体或意义不明的变体(variant of unknown significance, VUS),并在非ALL人群中检测每个变体的发生率。在40个错义突变中,12个突变变体导致TP53的转录活性完全丧失,这些突变变体被认为是致病性变体,与ALL的发病风险相关;8个突变变体导致TP53的转录活性部分丧失,其中3个变体被认为与蛋白破坏性相关,因此被列入致病性变体。1个无义突变和7个框移突变被划分为致病性突变,因为这些突变导致了p53中DNA结合核心区域的缺失。共22个变体属于致病性突变,这些突变在非ALL人群中非常罕见或未曾检测到,在ExAC数据中的6万多例检测人群中,这些突变的发生率<0.006%。15个致病性的错义突变变体中,14个位于p53基因DNA结合核心区域,如下图1B所示。


图1B. 15个致病性的错义突变变体的位置

TP53胚系突变ALL患者的特征:携带了致病性TP53突变变体的患者诊断为ALL时的年龄更大,致病性TP53突变变体、TP53 VUS突变变体和野生型TP53患者发病时的中位年龄分别为15.5岁、6.6岁和7.3岁(P<0.001),且有更低的白细胞计数。

TP53胚系突变ALL患者的治疗疗效:在AALL0232研究中,TP53致病性胚系突变的ALL患者相比于其他患者,EFS和OS显着更短(EFS HR=2.8;95%CI:1.6-5.2;P=0.0007;OS HR=3.1;95%CI:1.5-6.7;P=0.003),如下图2A。在多因素分析中,结果一致。单独分析亚二倍体ALL患者,TP53致病性突变没有预后意义;然而,在非亚二倍体ALL患者,TP53致病性突变仍然与更差的预后相关(EFS:HR=5.4;95%CI:2.2-13.0;P=0.0002;OS:HR=6.1,95%CI:2.3-16.6;P=0.0004,如下图2B)。值得一提的是,TP53的致病性突变还会增加第二原发癌的发病风险,5年累积的发生率为25.1%,而TP53 VUS突变和野生型患者,5年累积发病率为0.7%,如下图2C所示。在COG P9900研究中,4例患者检测到TP53致病性突变,其中3例患者分别表现为ALL复发,出现第二原发肿瘤和死亡。相比于其他患者,致病性突变患者的EFS和OS显着更差(EFS:HR=7.1;OS HR=14.2)。


图2. AALL0232研究中TP53致病性突变与更差的预后和第二原发癌相关

汇总分析两个研究中所有携带TP53致病突变变体的患者,结果显示,在调整了治疗方案后,致病突变仍然与更差的预后相关。在26例携带TP53致病突变变体的患者中,14例出现了终点事件,5例患者为ALL复发(占总体事件的36%),

5例患者为第二原发癌(占总体事件的36%),这一终点事件模式与TP53野生型或VUS的患者显着不同,其中ALL复发占终点事件的75%,第二原发癌作为终点事件的仅占4%,如图3A所示。在达到终点事件的亚二倍体型ALL患者中,TP53致病突变携带者出现第二原发癌的比例显着高于其他患者,分别为50% vs 5%,P=0.01,见图3B,这就提示第二原发癌的出现与TP53致病性突变相关,并不是因为ALL患者的分型。


图3. TP53不同突变状态患者出现不同恶性终点事件的比例

结论

致病性TP53胚系突变导致P53失活,与儿童ALL的发病相关,携带这类突变的ALL患者治疗效果较差,且易发第二原发癌。
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所属期刊:J CLIN ONCOL 影响因子:24.008 期刊论坛:进入期刊论坛
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181****5005暂无昵称

学习了.谢谢

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2018-4-17 15:24:32 回复

177wUfd****(暂无昵称)

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2018-1-27 0:13:43 回复

177wUfd****(暂无昵称)

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2018-1-20 3:33:30 回复

177wUfd****(暂无昵称)

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2018-1-16 13:52:50 回复

wqkm

^_^^_^^_^^_^^_^

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2018-1-14 6:23:51 回复

changjiu

学习一下谢谢

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2018-1-13 23:36:28 回复

有备才能无患

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童常见的恶性肿瘤.越来越多的证据显示其与遗传易感性相关.TP53是重要的抑癌基因.在多种肿瘤中检测到TP53的突变.近日.发表的一项研究在大样本量的儿童ALL患者检测TP53的胚系突变.并探索致病性突变与患者治疗疗效和预后的关系.

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2018-1-13 22:09:06 回复

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