Cell Res：徐彦辉组解析人源ATR-ATRIP结构揭示DNA损伤应答机制
2017-12-26 BioArt BioArt
DNA损伤（DNA damage）是导致基因组不稳定，细胞癌变或凋亡的重要来源。ATR（ataxia-telangiectasia mutated- and Rad3-related）是DNA损伤检查点的关键激酶蛋白，传递损伤信号至效应器的核心蛋白启动修复。因此ATR是抗癌药物设计的重要靶标。ATR的功能研究已经有20余年，但至今都没有人源ATR蛋白的高分辨结构，也限制了人们对ATR发挥功能的理解
DNA损伤（DNA damage）是导致基因组不稳定，细胞癌变或凋亡的重要来源。ATR（ataxia-telangiectasia mutated- and Rad3-related）是DNA损伤检查点的关键激酶蛋白，传递损伤信号至效应器的核心蛋白启动修复。因此ATR是抗癌药物设计的重要靶标。ATR的功能研究已经有20余年，但至今都没有人源ATR蛋白的高分辨结构，也限制了人们对ATR发挥功能的理解。
12月22日，复旦大学徐彦辉课题与清华大学王宏伟、王佳伟课题组合作，在Cell Research杂志上在线发表了题为“Cryo-EM structure of human ATR-ATRIP complex”的研究论文，报道了人源DNA损伤应答关键复合物ATR-ATRIP冷冻电镜结构。
在这项研究中，研究人员成功解析了人源DNA损伤检查点核心激酶复合物ATR-ATRIP整体分辨率为4.7 ？，催化核心分辨率为3.9 ？的冷冻电镜结构（下图），并构建了催化核心的原子模型，为ATR-ATRIP复合物的组装和发挥功能的分子机制提供了重要的结构信息。
ATR-ATRIP复合物的整体结构
该研究成果阐释了ATR-ATRIP的组装方式与ATR的催化反应的分子机制，发现复合物中ATR形成非对称的二体，其柔性很可能与其功能调控密切相关。根据结构信息搭建的ATR与其异性小分子抑制剂VX-970的模型，为酶活性抑制机理提供了理论依据，为未来抗癌药物设计提供了结构基础。结构分析表明ATR呈现开放的催化中心，不存在抑制结构元件阻挡底物进入催化中心，既底物可以自由进出催化中心并发生磷酸化反应。
值得一提的是，不久前中国科学技术大学蔡刚课题组在Science上发表文章报道了酵母中ATR-ATRIP复合体的近原子分辨率结构，揭示了ATR激酶活化的分子机制（Science丨中科大蔡刚组揭示基因组稳定性调控最核心激酶ATR的激活机制）。然而徐彦辉课题组的报道的人源ATR-ATRIP复合体构象与人源ATM（ataxia-telangiectasia mutated）的开放构象相似，与近期蔡刚课题组报道的酵母源Mec1（ATR）状态不同。蔡刚组的研究结果表明ATR激酶的活化环（activation loop）被其PRD结构域，通过一个特异性的疏水性相互作用所锚定，因而被锁定在待激活状态。而徐彦辉组报道的人源ATR-ATRIP复合体构象是开放的。上述差异可能说明了两个课题组分别解析了不同构象的结构，这也可能是由于人源ATR与酵母ATR本身的差别造成的。
ATR与mTOR，DNA-PKcs同属PIKK蛋白激酶家族。徐彦辉课题组一部分方向聚焦PIKK蛋白激酶家族蛋白，此前报道了mTORC1复合物和DNA-PK全酶复合物的冷冻电镜结构（复旦徐彦辉组解析DNA损伤修复关键蛋白复合体；BioArt解读丨复旦徐彦辉组等在人源mTOR1复合体结构上取得重要进展——附专家点评），上述工作较为系统的阐释了PIKK家族蛋白的共性和特性，为该家族蛋白的结构与功能研究，做出了一定的贡献。
据悉，该项工作是复旦大学与清华大学研究人员合作完成，复旦大学博士生饶钦辉和刘梦杰为共同第一作者，徐彦辉、王宏伟、王佳伟为共同通讯作者。
原始出处：
Rao Q, Liu M, Tian Y, et al.Cryo-EM structure of human ATR-ATRIP complex.Cell Res. 2017 Dec 22. doi: 10.1038/cr.2017.158. [Epub ahead of print]
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